MPTPモデルにおける新規Fas-Associated Factor 1阻害剤の神経エストロ効果。FFE-PE2Iポジトロン断層撮影法による研究

Neurorestorative Effects of a Novel Fas-Associated Factor 1 Inhibitor in the MPTP Model: An [F]FE-PE2I Positron Emission Tomography Analysis Study.

• Hyun Soo Park
• Yoo Sung Song
• Byung Seok Moon
• Sung-Eun Yoo
• Jae Moon Lee
• Yeon-Tae Chung
• Eunhee Kim
• Byung Chul Lee
• Sang Eun Kim

抄録

Fas結合タンパク質であるFas-associated factor 1（FAF1）は、パーキンソン病（PD）における神経細胞死に関与している。我々は、新規の FAF1 阻害剤 KM-819 のドーパミン神経細胞における効果を、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）マウスモデルを用いて、[F]FE-PE2I ポジトロン断層撮影（PET）を用いて調べた。MPTPモデルは、C57bl/6Jマウスを用いて亜急性MPTP処理（20mg/kg/日、i.p.）を5日間連続して行った。この試験では、対照群（生理食塩水のみでの処理）、KM-819処理（20mg/kg/日、p.o.）を6日間行ったMPTPモデル群、KM-819処理を行わないMPTPモデル群の3群に分けて行った。F]FE-PE2Iの非置換結合電位（BP）で示される線条体ドーパミントランスポーター活性の変化をモニターするために、KM-819処理の有無にかかわらずMPTPの前後の同一動物を用いて[F]FE-PE2I PET試験を実施し、KM-819処理の前後でチロシン水酸化酵素の発現レベルを免疫組織化学的に評価した。MPTP注射後、MPTPモデル群では対照群に比べて線条体BPの低下が認められた。KM-819投与によりMPTPモデル群では線条体BPは増加したが、KM-819投与なしのMPTPモデル群では増加しなかった。また、チロシン水酸化酵素の発現量も、KM-819処理を行ったMPTPモデル群では対照群に比べて有意に増加した。以上の結果から、KM-819によるFasを介した細胞死経路の阻害は、MPTPモデル群の線条体ドーパミンニューロンにおいて神経回復効果を有することが示唆された。今後、KM-819のPD治療薬としての可能性を検討するためには、さらなる研究が必要であると考えられます。

Fas-associated factor 1 (FAF1), a Fas-binding protein, is implicated in neuronal cell death in Parkinson's disease (PD). We examined the effects of a novel FAF1 inhibitor, KM-819, in dopaminergic neurons in a 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mouse model using [F]FE-PE2I positron emission tomography (PET). The MPTP model was generated with subacute MPTP treatment (20 mg/kg/day, i.p.) for 5 consecutive days in C57bl/6J mice. This study included three groups: the control group (treatment with saline only), the MPTP model group with KM-819 treatment (20 mg/kg/day p.o.) for 6 days, and the MPTP model group without KM-819 treatment. [F]FE-PE2I PET studies were conducted in the same animals before and after MPTP with or without KM-819 treatment to monitor changes in striatal dopamine transporter activity indicated by non-displaceable binding potential (BP) of [F]FE-PE2I, and the expression levels of tyrosine hydroxylase were assessed using immunohistochemistry before and after KM-819 treatment. After MPTP injection, decreased striatal BP was observed in the MPTP model group compared with the control group. Striatal BP increased in the MPTP model group with KM-819 treatment, but not in the MPTP model group without KM-819 treatment. The tyrosine hydroxylase expression levels also significantly increased in the MPTP model group with KM-819 treatment compared with the control group. This study indicates that inhibition of the Fas-mediated cell death pathway by KM-819 has neurorestorative effects in striatal dopamine neurons in the MPTP model. Further studies would be needed to investigate the potential of KM-819 as a therapeutic drug for PD treatment.

Copyright © 2020 Park, Song, Moon, Yoo, Lee, Chung, Kim, Lee and Kim.