肝臓移植：XENOTRANSPLANTATIONはドナー臓器不足の解決策になるのか？

LIVER TRANSPLANTATION: WILL XENOTRANSPLANTATION BE THE ANSWER TO THE DONOR ORGAN SHORTAGE?

• Robert L Carithers

抄録

1968年に肝臓移植が成功したという最初の報告があって以来、この手術へのアクセスは劇的に改善されました。2018年には、米国で8,250人の患者が肝臓移植を受けました。この目覚ましい進歩にもかかわらず、ドナー臓器の持続的な不足が、この救命手術を最適に利用するための主要な障害となっている。過去20年以上にわたり、移植専門家はこの障害を克服するために、ドナー臓器の数を増やすことと、医療介入の進歩により移植を必要とする患者数を減らすことの2つの大まかな戦略を追求してきた。こうした努力にもかかわらず、2018年末時点で13,500人以上の患者が肝移植待ちリストに残っている。ほぼ1,200人が待機中に死亡し、1,350人が手術に耐えられないほどの病状になったために待機リストから外された。明らかに、ドナー臓器不足に対する劇的な新しいアプローチが必要です。外科医が１９６０年代に初めて試みた一つの試みは、他の種からのドナー臓器の利用（異種移植）であった。異種移植が受け入れられるまでの大きな障害は、動物からヒトへの新たな感染症の伝播の恐れであった。20世紀に入ってからは、異種移植に関する国家的なモラトリアムにより、この分野の研究・臨床活動は終焉を迎えた。最近では、最新の遺伝子編集技術を用いて豚に常在するレトロウイルスを除去し、レトロウイルスを含まない豚のクローンを作成できることが明らかになり、肝臓やその他の固形臓器移植のドナー不足を解消するための画期的なアプローチとして、異種移植の可能性が再認識されています。これらの進歩に対応して、FDAは異種移植のあらゆる側面に関する包括的な業界ガイドラインを発表しました。このリリースは、遺伝子組み換えブタからの臓器を様々な非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に移植する多数の前臨床研究をもたらした。様々な遺伝子編集および免疫抑制技術の使用は、過去数年の間に、レシピエント動物の生存率を大幅に増加させた。NHP腎移植レシピエントの生存期間は435日、機能性心臓移植レシピエントの生存期間は195日、肝臓移植レシピエントの生存期間は29日に延長されている。様々な遺伝子改変戦略と新しい免疫抑制プロトコールを組み合わせた現在の研究では、これらの実験動物の生存期間をさらに延長しようとしている。これらの心強い結果は、ヒトにおける臨床的な異種移植が地平線の先にある可能性を提起している。初期臨床試験の候補としては、ヒトの臓器とのクロスマッチが困難な腎移植患者、重度の先天性心疾患を有する新生児、急性肝不全を有する肝移植候補者などが考えられる。

Since the first report of a successful liver transplant in 1968, access to this operation has dramatically improved. In 2018, 8,250 patients underwent liver transplantation in the United States. Despite this remarkable advance, a persistent shortage of donor organs remains the primary obstacle to optimal utilization of this life-saving operation. Over the past two decades, transplant professionals have pursued two broad strategies to overcome this roadblock: increasing the number of donor organs and decreasing the number of patients requiring transplantation through advances in medical interventions. Despite these efforts, more than 13,500 patients remained on liver transplant waiting lists at the end of 2018. Almost 1,200 died while waiting, and 1,350 were removed from wait lists because they had become too sick to survive the operation. Clearly, a dramatic new approach to the donor organ shortage is needed. One effort, first attempted by surgeons in the 1960s, was to utilize donor organs from other species (xenotransplantation). The major obstacle to xenotransplantation acceptance has been the fear of transmitting new infectious diseases from animals to humans. As the twentieth century came to a close, national moratoria on xenotransplantation ended both research and clinical activities in this field. The recent discoveries that modern gene-editing techniques can be used to eliminate the retrovirus that is ubiquitous in pigs and that retrovirus-free pigs can be cloned has reopened the possibility that xenotransplantation may be a potentially game-changing approach to eliminating the donor shortage for liver and other solid organ transplant recipients. In response to these advances, the FDA has released comprehensive industry guidelines regarding all aspects of xenotransplantation. This release has resulted in numerous preclinical studies in which organs from genetically modified pigs are transplanted into various nonhuman primates (NHPs). Use of a variety of gene-editing and immunosuppressive techniques has greatly increased the survival of recipient animals in the past few years. Survival of NHP renal transplant recipients has been extended to 435 days, functional cardiac transplant recipients to 195 days, and liver transplant recipients to 29 days. Current research studies using various gene modification strategies combined with newer immunosuppressive protocols are attempting to further extend the survival of these experimental animals. These encouraging results have raised the possibility that clinical xenotransplantation in humans is just beyond the horizon. The most likely candidates for initial clinical studies probably will be kidney transplant recipients who are difficult to crossmatch for human organs, neonates with severe congenital heart disease, and liver transplant candidates with acute liver failure.

© 2020 The American Clinical and Climatological Association.