癌細胞はリポカリン-2を展開して下垂体転移で制限鉄を回収する

Cancer cells deploy lipocalin-2 to collect limiting iron in leptomeningeal metastasis.

• Yudan Chi
• Jan Remsik
• Vaidotas Kiseliovas
• Camille Derderian
• Ugur Sener
• Majdi Alghader
• Fadi Saadeh
• Katie Nikishina
• Tejus Bale
• Christine Iacobuzio-Donahue
• Tiffany Thomas
• Dana Pe'er
• Linas Mazutis
• Adrienne Boire

抄録

腫瘍微小環境は、癌の進行、特に中枢神経系転移において重要な制御的役割を果たしている。脳脊髄液（CSF）で満たされた網膜内のがん細胞は、炎症や微量栄養素の不足など、実質的な微小環境の課題に直面している。これらのレプトメニンジ転移（LM）中のがん細胞がこれらの制約を克服するメカニズムを調べるために、我々は5人のLM患者のCSFをシングルセルRNAシークエンシングに供した。その結果、CSF内のがん細胞は、マクロファージではなく、鉄結合タンパク質であるリポカリン-2（LCN2）とその受容体であるSCL22A17を発現していることがわかった。これらのマクロファージは炎症性サイトカインを産生し、それが癌細胞の LCN2 発現を誘導するが、LCN2 自身は産生しないことを明らかにした。LMのマウスモデルでは、がん細胞の増殖はLCN2/SLC22A17システムによってサポートされ、鉄キレート療法によって抑制される。このように、がん細胞は、マクロファージが鉄分を奪い合うことでCSF内で生存しているように見える。

The tumor microenvironment plays a critical regulatory role in cancer progression, especially in central nervous system metastases. Cancer cells within the cerebrospinal fluid (CSF)-filled leptomeninges face substantial microenvironmental challenges, including inflammation and sparse micronutrients. To investigate the mechanism by which cancer cells in these leptomeningeal metastases (LM) overcome these constraints, we subjected CSF from five patients with LM to single-cell RNA sequencing. We found that cancer cells, but not macrophages, within the CSF express the iron-binding protein lipocalin-2 (LCN2) and its receptor SCL22A17. These macrophages generate inflammatory cytokines that induce cancer cell LCN2 expression but do not generate LCN2 themselves. In mouse models of LM, cancer cell growth is supported by the LCN2/SLC22A17 system and is inhibited by iron chelation therapy. Thus, cancer cells appear to survive in the CSF by outcompeting macrophages for iron.

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