トランスクリプトーム解析により、オピオイドによるCD8 T細胞の受容体サブクラス特異的な免疫制御が明らかになった

Transcriptomic Analysis Reveals Receptor Subclass-Specific Immune Regulation of CD8 T Cells by Opioids.

• Claire Mazahery
• Saba Valadkhan
• Alan D Levine

抄録

オピオイドペプチドは傷害部位で放出され、そのGタンパク質共役型オピオイド受容体（OR）は免疫細胞で発現する。ヒト循環CD8 T細胞を選択的ORアゴニストに曝露すると、数千もの遺伝子が異なる形で制御される。遺伝子セットの濃縮解析により、μ-ORの方がδ-ORよりも強く細胞プロセスを制御していることが明らかになった。TCRナイーブT細胞では、μ-ORのトリガーは刺激と抑制のパターンを示しますが、TCR架橋に先立って投与された場合、μ-ORアゴニストは活性化を抑制します。μ-ORシグナルは、脂質、コレステロール、およびステロイドホルモン生合成のアップレギュレーションにリンクしており、脂質の調節が免疫抑制のメカニズムであることを示唆しています。脂質ラフトは、TCRやμ-ORなどの表面受容体からのシグナル伝達を開始するためのネクサスとして機能する、コレステロールに富んだ液体状の膜ドメインである。したがって、ヒトCD8 T細胞におけるTCR応答のμ-OR特異的阻害は、脂質代謝と膜構造の変化を介して媒介される可能性があることを提案する。

Opioid peptides are released at sites of injury, and their cognate G protein-coupled opioid receptors (OR) are expressed on immune cells. Exposure of human circulating CD8 T cells to selective OR agonists differentially regulates thousands of genes. Gene set enrichment analysis reveals that μ-OR more strongly regulates cellular processes than δ-OR. In TCR naive T cells, triggering μ-OR exhibits stimulatory and inhibitory patterns, yet when administered prior to TCR cross-linking, a μ-OR agonist inhibits activation. μ-OR, but not δ-OR, signaling is linked to upregulation of lipid, cholesterol, and steroid hormone biosynthesis, suggesting lipid regulation is a mechanism for immune suppression. Lipid rafts are cholesterol-rich, liquid-ordered membrane domains that function as a nexus for the initiation of signal transduction from surface receptors, including TCR and μ-OR. We therefore propose that μ-OR-specific inhibition of TCR responses in human CD8 T cells may be mediated through alterations in lipid metabolism and membrane structure.

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