アッシャー症候群II型および非症候性網膜色素変性症の中国人患者における変異体

variants in Chinese patients with Usher syndrome type II and non-syndromic retinitis pigmentosa.

• Tian Zhu
• De-Fu Chen
• Lei Wang
• Shijing Wu
• Xing Wei
• Hui Li
• Zi-Bing Jin
• Ruifang Sui

抄録

研究テーマ:

非症候性網膜色素変性症（RP）またはアッシャー症候群II型（USH2）を有する中国人患者の大規模コホートにおけるアッシャー症候群IIA型（）遺伝子バリアントプロファイルを明らかにし、遺伝子型とフェノタイプの相関関係を探ること。

AIMS: To reveal the Usher syndrome type IIA () gene variant profile in a large cohort of Chinese patients with non-syndromic retinitis pigmentosa (RP) or Usher syndrome type II (USH2) and to explore the genotype-phenotype correlation.

方法:

標的エクソーム捕捉と次世代シークエンシングにより、無縁の中国の 260 家族から 284 例の患者が疾患関連のバリアントを保有していることが確認された。個人の病歴と家族歴の両方が検討された。眼科検査を実施し、難聴が疑われる場合はオージオグラムを記録した。遺伝子型とフェノタイプの相関は統計解析によって評価された。

METHODS: Targeted exome capture plus next-generation sequencing confirmed that 284 patients from 260 unrelated Chinese families carried disease-associated variants. Both personal medical history and family histories were reviewed. Ocular examinations were performed and audiograms were recorded if hearing loss was suspected. The genotype-phenotype correlation was evaluated by statistical analyses.

結果:

この遺伝子には合計230の変異体が同定され、そのうち90（39.13％）が新規変異体であった。RP群およびUSH2群で最も多かった変異体はそれぞれp.Cys934Trpおよびp.Tyr2854_2894delであり、RP群では26.42％、USH2群では63.64％が切断型であった。バイアレス型の切り捨て変異体を有する患者は、ミスセンス型の患者に比べて、初診時の年齢と症状の発現が若く、さらに、USH2を有する患者はRPを有する患者に比べて、初診時の年齢と眼精疲労の発現が若かった（p＜0.001）。USH2患者では，眼精疲労の発症年齢と難聴の発症年齢は正の相関を示した（p<0.05，r=0.219）．さらに、3つの擬似優性血統がバイアレル変異体を持つことが確認された。

RESULTS: A total of 230 variants in the gene were identified, of which 90 (39.13%) were novel. The most common variants in the RP and USH2 probands were p.Cys934Trp and p.Tyr2854_2894del, respectively, and 26.42% and 63.64% of the alleles in the RP and USH2 groups were truncating, respectively. Patients harbouring biallelic truncating variants had a younger age at the initial clinical visit and symptom onset than patients with missense variants; furthermore, the patients with USH2 had a younger age at the initial clinical visit and nyctalopia onset compared with the patients with RP (p<0.001). For the patients with USH2, the age of nyctalopia onset was positively correlated with that of hearing loss (p<0.05, r=0.219). In addition, three pseudo-dominant pedigrees were identified carrying biallelic variants.

結論:

本研究では，中国人患者の最大のコホートを登録し，USH2 と RP の最も有病率の高いバリアントを同定した．その結果、USH2を有する患者では、より多くの切断バリアントを有し、視覚機能の早期低下を経験していることが判明した。この知見は，異型性に関する現在の知見を強化し，将来の治療法のための貴重な情報を提供するものである．

CONCLUSIONS: This study enrolled the largest cohort of Chinese patients with and identified the most prevalent variants in USH2 and RP. We found that the patients with USH2 had more truncating variants and experienced an earlier decline in visual function. The findings enhance the current knowledge of heterogeneity and provide valuable information for future therapies.

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