プニカラギンはPAR2の阻害を介して狼瘡性腎炎を改善します

Punicalagin Ameliorates Lupus Nephritis via Inhibition of PAR2.

• Yohan Seo
• Chin Hee Mun
• So-Hyeon Park
• Dongkyu Jeon
• Su Jeong Kim
• Taejun Yoon
• Eunhee Ko
• Sungwoo Jo
• Yong-Beom Park
• Wan Namkung
• Sang-Won Lee

抄録

狼瘡性腎炎（Lupus nephritis: LN）は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者において最も頻度の高い表現型であり、集中的な治療や維持療法にもかかわらず、末期腎疾患へと進行する割合が高いことが知られています。最近のエビデンスでは、プロテアーゼ活性化受容体-2（PAR2）が糸球体腎炎の治療標的であることが示唆されています。本研究では、細胞ベースのハイスループットスクリーニングを行い、新規の強力なPAR2アンタゴニストであるプニカラギン（ザクロに豊富に含まれる主要ポリフェノールであるPCG）を同定し、PCGのLNに対する効果を評価した。PCGのPAR2阻害作用はヒトポッドサイト細胞株で観察され、LNに対する効果はNZB/W F1マウスで評価された。ヒトポドサイト細胞株において、PCGはPAR2を強力に阻害し（IC = 1.5 ± 0.03 µM）、PAR2が介在するERK1/2およびNF-κBシグナル伝達経路の活性化を有意に減少させた。さらに、PCGはPAR2によって誘導されたICAM-1およびVCAM-1、ならびにIL-8、IFN-γおよびTNF-α発現の増加を有意に減少させた。また、PCGを腹腔内投与することで、腎障害や脾臓肥大が緩和され、蛋白尿や腎ICAM-1、VCAM-1の発現が減少したことから、PCGは腎障害や脾臓肥大を改善することが示唆された。以上の結果から、PCGはPAR2を阻害することでLNに有益な効果を示し、LNの治療薬としての可能性が示唆されました。

Lupus nephritis (LN) is the most frequent phenotype in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and has a high rate of progression to end-stage renal disease, in spite of intensive treatment and maintenance therapies. Recent evidence suggests that protease-activated receptor-2 (PAR2) is a therapeutic target for glomerulonephritis. In this study, we performed a cell-based high-throughput screening and identified a novel potent PAR2 antagonist, punicalagin (PCG, a major polyphenol enriched in pomegranate), and evaluated the effects of PCG on LN. The effect of PCG on PAR2 inhibition was observed in the human podocyte cell line and its effect on LN was evaluated in NZB/W F1 mice. In the human podocyte cell line, PCG potently inhibited PAR2 (IC = 1.5 ± 0.03 µM) and significantly reduced the PAR2-mediated activation of ERK1/2 and NF-κB signaling pathway. In addition, PCG significantly decreased PAR2-induced increases in ICAM-1 and VCAM-1 as well as in IL-8, IFN-γ, and TNF-α expression. Notably, the intraperitoneal administration of PCG significantly alleviated kidney injury and splenomegaly and reduced proteinuria and renal ICAM-1 and VCAM-1 expression in NZB/W F1 mice. Our results suggest that PCG has beneficial effects on LN via inhibition of PAR2, and PCG is a potential therapeutic agent for LN.