LMT-28とメトホルミンの併用は、コラーゲン誘発性関節炎における有益な抗炎症作用を改善する

Combination of LMT-28 and Metformin Improves Beneficial Anti-Inflammatory Effect in Collagen-Induced Arthritis.

• Yeon-Hwa Park
• You-Jin Jang
• Yongseok Choi
• Kyeong Lee
• Hee Jung Kim
• Okki Cho
• Hae-Ri Lee
• Tae-Hwe Heo

抄録

目的:

関節リウマチの発症には、インターロイキン-6（IL-6）を介したシグナル伝達経路が重要な役割を果たしています。LMT-28はgp130を直接標的とすることで、IL-6シグナル伝達経路の活性化を抑制します。LMT-28 とメトホルミンは共に抗炎症作用を有しているが、コラーゲン誘導性関節炎（CIA）モデルにおける LMT-28 とメトホルミンの併用による有益な効果については、まだ検討されていない。本研究では、LMT-28とメトホルミンの併用によるCIAモデルにおける抗炎症効果とそのメカニズムを検討することを目的とした。

OBJECTIVES: The interleukin-6 (IL-6)-mediated signaling pathway plays an essential role in the development of rheumatoid arthritis. LMT-28 suppresses the activation of the IL-6-mediated signaling by direct targeting of gp130. Although LMT-28 and metformin both possess anti-inflammatory activity, the beneficial effect of LMT-28 and metformin combination on a collagen-induced arthritis (CIA) model has not yet been investigated. This study aimed to investigate the anti-inflammatory effect and mechanism of a combination of LMT-28 and metformin in a CIA model.

方法:

MH7A細胞を用いて、LMT-28とメトホルミン併用投与後の細胞増殖とIL-6を介したシグナル伝達経路をMTTアッセイとウエスタンブロット法で解析した。マウス脾臓細胞およびヒト末梢血単核球において、CD4+ T細胞からのTヘルパー17（Th17）細胞分化のレベルを解析した。ＬＭＴ-２８とメトホルミン併用投与後のＣＩＡマウスにおいて、関節炎スコア、発症率、炎症性サイトカイン、Ｔ細胞サブセットを測定した。

METHODS: In MH7A cells, cell proliferation and the IL-6-mediated signaling pathway following administration of LMT-28 and metformin combination was analyzed through MTT assay and Western blotting. The level of T helper 17 (Th17) cell differentiation from CD4+ T cells was analyzed in mouse splenocytes and human peripheral blood mononuclear cells. Arthritis score, incidence rate, inflammatory cytokine, and T-cell subsets were measured in CIA mice following administration of LMT-28 and metformin combination.

結果:

その結果、LMT-28とメトホルミンの併用投与により、MH7A細胞の増殖が減少し、IL-6を介したgp130、STAT3、ERKシグナル伝達が個々の投与に比べて減少した。さらに、CD4+ T細胞のTh17細胞への分化は、LMT-28とメトホルミンを併用することで、単独治療よりも抑制された。また、LMT-28とメトホルミンの併用は、個々の治療よりも関節炎スコアを改善した。併用療法は、血清中の腫瘍壊死因子およびIL-6レベルを有意に低下させ、リンパ節におけるTreg/Th17細胞の分布に抗炎症作用を示した。

RESULTS: Combination treatment with LMT-28 and metformin diminished proliferation of MH7A cells and IL-6-mediated gp130, STAT3, and ERK signaling more than in individual treatments. Furthermore, the differentiation of CD4+ T cells into Th17 cells was attenuated more by combination treatment with LMT-28 and metformin than individual treatments. The combination of LMT-28 and metformin ameliorated the arthritic score better than individual treatments. The combination significantly reduced tumor necrosis factor and IL-6 levels in the sera and had an anti-inflammatory effect on the distribution of Treg/Th17 cells in the lymph nodes.

結論:

LMT-28とメトホルミンの併用投与は、Th17の分化とIL-6シグナルの抑制により、CIAの関節炎症状を有意に改善した。

CONCLUSION: Combination treatment with LMT-28 and metformin significantly ameliorates arthritic symptoms in CIA by suppressing Th17 differentiation and IL-6 signaling.

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