IFN調節因子-1は急性冠症候群患者においてcirc_0029589のm6A修飾を調節することでマクロファージのパイロプトーシスを誘導することがわかった

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Int. Immunopharmacol..2020 Jul;86:106800. S1567-5769(20)30936-X. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106800.Epub 2020-07-13.

IFN調節因子-1は急性冠症候群患者においてcirc_0029589のm6A修飾を調節することでマクロファージのパイロプトーシスを誘導することがわかった

IFN regulatory Factor-1 induced macrophage pyroptosis by modulating m6A modification of circ_0029589 in patients with acute coronary syndrome.

Min Guo
Rui Yan
Qingwei Ji
Hongmei Yao
Meng Sun
Liqin Duan
Zheng Xue
Yongping Jia

PMID: 32674051 DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106800.

抄録

背景:

炎症性プログラムされた細胞死の新たな形態としてパイロプトーシスが同定されており、最近では動脈硬化症（AS）と密接に関連していることが明らかにされている。我々は、急性冠症候群（ACS）患者において、IFN regulatory factor-1（IRF-1）がマクロファージのパイロプトーシスを効果的に促進することを発見した。その後の研究では、circRNAがASに関与していることが明らかになっています。しかし、マクロファージの膿栓症におけるcircRNAの根底にあるメカニズムはいまだ解明されていない。

BACKGROUND: Pyroptosis is identified as a novel form of inflammatory programmed cell death and has been recently found to be closely related to atherosclerosis (AS). We found that IFN regulatory factor-1(IRF-1) effectively promotes macrophage pyroptosis in patients with acute coronary syndrome (ACS). Subsequent studies have demonstrated that circRNAs are implicated in AS. However, the underlying mechanisms of circRNAs in macrophage pyroptosis remain elusive.

方法:

冠動脈疾患（CAD）患者のヒトPBMC由来マクロファージにおいて、hsa_circ_0002984、hsa_circ_0010283、hsa_circ_0029589のRNA発現を検出した。hsa_circ_0029589を過剰発現させるためのレンチウイルス組換えベクター（pLC5-GFP-circ_0029589）と、hsa_circ_0029589およびMETTL3を標的とする小干渉RNAを構築した。次に、IRF-1を過剰発現させた後、マクロファージをpLC5-GFP-circ_0029589、si-circ_0029589またはsi-METTL3でトランスフェクトし、IRF-1誘導マクロファージの膿栓症に関与するhsa_circ_0029589の潜在的なメカニズムを探ることを目的とした。

METHODS: We detected the RNA expression of hsa_circ_0002984, hsa_circ_0010283 and hsa_circ_0029589 in human PBMC-derived macrophages from patients with coronary artery disease (CAD). The lentiviral recombinant vector for hsa_circ_0029589 overexpression (pLC5-GFP-circ_0029589) and small interference RNAs targeting hsa_circ_0029589 and METTL3 were constructed. Then, macrophages were transfected with pLC5-GFP-circ_0029589, si-circ_0029589 or si-METTL3 after IRF-1 was overexpressed and to explore the potential mechanism of hsa_circ_0029589 involved in IRF-1 induced macrophage pyroptosis.

結果:

マクロファージにおける hsa_circ_0029589 の相対 RNA 発現レベルは減少したが、hsa_circ_0029589 の N6-メチルアデノシン (m6A) レベルと m6A メチルトランスフェラーゼ METTL3 の発現は ACS 患者のマクロファージで有意に上昇していることが検証された。さらに、IRF-1の過剰発現はhsa_circ_0029589の発現を抑制したが、マクロファージにおけるm6AレベルとMETTL3の発現を誘導した。さらに、hsa_circ_0029589の過剰発現またはMETTL3の阻害は、マクロファージの膿栓症を抑制し、hsa_circ_0029589の発現を有意に増加させた。

RESULTS: The relative RNA expression level of hsa_circ_0029589 in macrophages was decreased, whereas the N6-methyladenosine (m6A) level of hsa_circ_0029589 and the expression of m6A methyltransferase METTL3 were validated to be significantly elevated in macrophages in patients with ACS. Furthermore, overexpression of IRF-1 suppressed the expression of hsa_circ_0029589, but induced its m6A level along with the expression of METTL3 in macrophages. Additionally, either overexpression of hsa_circ_0029589 or inhibition of METTL3 significantly increased the expression of hsa_circ_0029589 and attenuated macrophage pyroptosis.

結論:

これらの結果から、IRF-1がm6A修飾を促進することでcirc_0029589を阻害することで、ACSやASにおけるマクロファージの膿栓症や炎症を促進する新しいメカニズムが示唆された。

CONCLUSION: Our observations suggest a novel mechanism by which IRF-1 facilitates macrophage pyroptosis and inflammation in ACS and AS by inhibiting circ_0029589 through promoting its m6A modification.