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肺高血圧症Group-III患者におけるPGI経路のダウンレギュレーション
Downregulation of PGI pathway in Pulmonary Hypertension Group-III patients.
PMID: 32673988 DOI: 10.1016/j.plefa.2020.102158.
抄録
肺高血圧症（PH）は、肺動脈圧の上昇と血管のリモデリングを特徴とする進行性で生命を脅かす肺疾患である。PHは5つのグループに分類され、最も一般的で致死的な形態の1つであるPHグループIIIは、肺疾患および/または低酸素症によるPHと定義されています。このグループの研究が不足しているため、プロスタサイクリン（PGI）類似体を含むPH特異的薬物療法は承認されておらず、これらの患者への使用が推奨されていません。PGIはPGI合成酵素（PGIS）によって合成され、その産生はその安定代謝物である6-ケトPGFを測定することによって決定される。ＰＧＩ経路の障害は、ＰＨ動物モデルやＰＨグループＩ患者で観察されているが、矛盾した結果が出ている。本研究の目的は、PH-III 群がヒトにおける PGIS の発現および PGI 産生の変化と関連しているかどうかを明らかにすることである。この仮説を探るために、PH Group-III 患者（n=35）と対照患者（n=32）を対象に、ヒト肺動脈、肺静脈、肺遠位肺組織、肺動脈平滑筋細胞（hPASMC）、気管支を含む肺循環系の様々な試料を用いて、PGIS の発現（ウエスタンブロット法）と PGI 産生（ELISA 法）を測定した。その結果、PH Group-III患者由来のヒト肺動脈、肺動脈平滑筋細胞（hPASMC）及び肺遠位組織において、PGISの発現及び6-ケトPGFレベルが低下していることが明らかになった。さらに、hPASMCからの6-keto-PGF産生はPGIS発現と正の相関があり、平均肺動脈圧とは逆相関であった。一方、PH Group-IIIの肺静脈および気管支では、対照群と比較してPGI産生の変化は認められなかった。PH Group-III患者の肺動脈および肺遠位組織で観察されたPGIS発現および/またはPGI産生の欠損は、PH Group-IIIの病態および治療において重要な意味を持つ可能性がある。
Pulmonary hypertension (PH) is a progressive and life-threating lung disorder characterized by elevated pulmonary artery pressure and vascular remodeling. PH is classified into five groups, and one of the most common and lethal forms, PH Group-III is defined as PH due to lung diseases and/or hypoxia. Due to the lack of studies in this group, PH-specific drug therapies including prostacyclin (PGI) analogues have not been approved or recommended for use in these patients. PGI is synthesized by the PGI synthase (PGIS) enzyme, and its production is determined by measuring its stable metabolite, 6-keto-PGF. An impaired PGI pathway has been observed in PH animal models and in PH Group-I patients; however, there are contradictory results. The aim of this study is to determine whether PH Group-III is associated with altered expression of PGIS and production of PGI in humans. To explore this hypothesis, we measured PGIS expression (by western blot) and PGI production (by ELISA) in a large variety of preparations from the pulmonary circulation including human pulmonary artery, pulmonary vein, distal lung tissue, pulmonary artery smooth muscle cells (hPASMC), and bronchi in PH Group-III (n = 35) and control patients (n = 32). Our results showed decreased PGIS expression and/or 6-keto-PGF levels in human pulmonary artery, hPASMC, and distal lung tissue derived from PH Group-III patients. Moreover, the production of 6-keto-PGF from hPASMC positively correlated with PGIS expression and was inversely correlated with mean pulmonary artery pressure. On the other hand, PH Group-III pulmonary veins and bronchi did not show altered PGI production compared to controls. The deficit in PGIS expression and/or PGI production observed in pulmonary artery and distal lung tissue in PH Group-III patients may have important implications in the pathogenesis and treatment of PH Group-III.
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