5-HT/5-HT受容体アンタゴニストおよびホスホジエステラーゼ4/7阻害剤としてのアリールピペラジニルアルカン酸の新規アニリドおよびベンジルアミド誘導体の認知活性および抗うつ活性

Novel anilide and benzylamide derivatives of arylpiperazinylalkanoic acids as 5-HT/5-HT receptor antagonists and phosphodiesterase 4/7 inhibitors with procognitive and antidepressant activity.

• Agnieszka Jankowska
• Grzegorz Satała
• Marcin Kołaczkowski
• Adam Bucki
• Monika Głuch-Lutwin
• Artur Świerczek
• Krzysztof Pociecha
• Anna Partyka
• Magdalena Jastrzębska-Więsek
• Annamaria Lubelska
• Gniewomir Latacz
• Alicja Gawalska
• Andrzej J Bojarski
• Elżbieta Wyska
• Grażyna Chłoń-Rzepa

抄録

ω-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)アルカン酸のアニリドおよびベンジルアミド誘導体を、5-HT/5-HT受容体リガンドおよびホスホジエステラーゼPDE4B/PDE7A阻害剤として、構造に基づいたドラッグデザインアプローチを用いて設計した。新規に合成した33化合物（7-39）のインビトロ試験の結果、化合物22は、PDE4B/PDE7A阻害活性（PDE4B IC=80.4μM、PDE7A IC=151.3μM）を有する最も有望な多機能性5-HT/5-HT受容体アンタゴニスト（5-HTK=8nM、K=0.04nM、5-HTK=451nM、K=460nM）であることが確認できた。化合物22は、生体膜を通過する能力が非常に高く、高い代謝安定性を有していた。また、化合物22の薬理学的評価では、ラットの行動試験において、その認知作用および抗うつ作用が認められました。化合物22は、3mg/kg（i.p.）の用量で、新規物体認識試験においてMK-801誘発性のエピソード性記憶障害を有意に逆転させ、10mg/kg（i.p.）の用量で、強制水泳試験において動物の不動時間を約34％減少させました。また、化合物22の抗うつ剤様作用は、参考薬として使用したエスシタロプラムの抗うつ剤様作用よりも強かった。この研究は、認知障害および抑うつ性障害の治療のための有効な薬剤の探索に新たな視点を開くものである。

A library of novel anilide and benzylamide derivatives of ω-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)alkanoic acids as combined 5-HT/5-HT receptor ligands and phosphodiesterase PDE4B/PDE7A inhibitors was designed using a structure-based drug design approach. The in vitro studies of 33 newly synthesized compounds (7-39) allowed us to identify 22 as the most promising multifunctional 5-HT/5-HT receptor antagonist (5-HTK = 8 nM, K = 0.04 nM; 5-HTK = 451 nM, K = 460 nM) with PDE4B/PDE7A inhibitory activity (PDE4B IC = 80.4 μM; PDE7A IC = 151.3 μM). Compound 22 exerted a very good ability to passively penetrate through biological membranes and a high metabolic stability in vitro. Moreover, the pharmacological evaluation of 22 showed its procognitive and antidepressant properties in rat behavioral tests. Compound 22 at a dose of 3 mg/kg (i.p.) significantly reversed MK-801-induced episodic memory deficits in the novel object recognition test, while at a dose of 10 mg/kg (i.p.) reduced the immobility time of animals (by about 34%) in the forced swimming test. The antidepressant-like effect produced by compound 22 was stronger than that of escitalopram used as a reference drug. This study opens a new perspective in the search for efficacious drugs for the treatment of cognitive and depressive disorders.

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