クリゾチニブは、METの細胞外SEMAドメイン重複に起因するMET経路の活性化を阻害します

Crizotinib inhibits activation of MET pathway caused by MET extracellular SEMA domain duplication.

• Jiatong Lin
• Yingcheng Lyu
• Lin Li
• Duoguang Wu
• Jiewen Chen
• Tengjiao Lin
• Zhan Huang
• Jinwei Hu
• Wenjing Wang
• Huayue Lin
• Minghui Wang

抄録

目的:

細胞増殖や腫瘍転移を促進するMETの異常な活性化は、多くの種類の癌で発生し、複数のメカニズムに起因する。非小細胞肺癌（NSCLC）患者において，新規のMET重複変異が発見された．クリゾチニブに対する臨床反応を調べ、細胞モデルで機能的関連性を特徴づけた。

OBJECTIVE: Aberrant MET activation, which promotes cell proliferation and tumor metastasis, occurs in many types of cancer and results from multiple mechanisms. A novel MET duplication mutation was found in a non-small cell lung cancer (NSCLC) patient. The clinical response to crizotinib was investigated and the functional relevance was characterized in cellular models.

材料と方法:

進行NSCLC患者の腫瘍組織および循環腫瘍DNA（ctDNA）を対象に、次世代シークエンシング（NGS）を実施した。臨床所見を確認するために、ウエスタンブロット、増殖アッセイ、コロニー形成アッセイを含むin vitro試験を実施した。

MATERIALS AND METHODS: Next-generation sequencing (NGS) was performed on the tumor tissue and circulating tumor DNA (ctDNA) of a patient with advanced NSCLC. In vitro studies including western blot, proliferation assays and colony formation assays were used to confirm the clinical observations.

結果:

この患者はMETのSEMAドメインの複製を保有していることが確認された。1ヶ月間の治療後、患者はMETに対して強力な活性を持つマルチキナーゼ阻害薬であるクリゾチニブに対して顕著な反応を示した。NIH-3T3細胞におけるMET SEMA複製の発現がMETシグナル伝達の活性化を刺激することがin vitroでの機能的研究で明らかになった。クリゾチニブは細胞増殖、コロニー形成、METシグナル伝達経路を明らかに抑制した。

RESULTS: The patient was identified to harbor a duplication of the MET SEMA domain. After a month of treatment, the patient showed a marked response to crizotinib, a multikinase inhibitor with potent activity against MET. Functional in vitro studies demonstrated that expression of MET SEMA duplication in NIH-3T3 cells stimulated the activation of MET signaling. Crizotinib treatment obviously repressed cell proliferation, colony formation, and MET signaling pathway.

結論:

クリゾチニブの投与により、MET SEMA重複患者の臨床効果が得られた。細胞解析の結果と臨床データから、この新規変異はNSCLC患者に有効な標的となりうることが示唆された。

CONCLUSION: Crizotinib treatment resulted in a clinical response in a patient with MET SEMA duplication. Results of cellular analyses together with the clinical data suggest that this novel alteration may represent an actionable target in NSCLC patients.

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