S100タンパク質とSOX10陽性の腫瘍細胞腫に潜むものとは？一部の症例に新規遺伝子融合を認めた腫瘍細胞性多形性腺腫と筋上皮腫

What is hiding behind S100 protein and SOX10 positive oncocytomas? Oncocytic pleomorphic adenoma and myoepithelioma with novel gene fusions in a subset of cases.

• Martina Baněčková
• Emmanuelle Uro-Coste
• Nikola Ptáková
• Petr Šteiner
• Olga Stanowska
• Giulio Benincasa
• Giuseppe Colella
• Jan Vondrák
• Michal Michal
• Ilmo Leivo
• Alena Skálová

抄録

唾液腺の腫瘍細胞腫（OC）は、ミトコンドリアに富む上皮細胞（腫瘍細胞）で構成されるまれな良性腫瘍であり、主に耳下腺に限局している。治療は単純切除が選択される。多形腺腫（PA）および筋上皮腫（ME）の広範な腫瘍細胞転形成は、診断が困難であり、正しい診断をカモフラージュしうる。これらの腫瘍は、頻繁な再発のリスクおよび悪性転化の可能性を考慮して、OCと比較してより慎重に治療すべきである。我々は、OC（n=74）およびPA/MEの転生性癌細胞性変種（n=15）を含む89の癌細胞性病変を我々のファイルから調査した。すべてのOCはS100タンパク質とSOX10で染色した。1つまたは両方のマーカーの免疫組織化学的発現を有する腫瘍を、次世代シークエンシング（NGS）で検査した。NGSの結果は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）および/または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によって確認された。当初OCと診断された10例と低悪性度不明の腫瘍1例（11/74）では、それぞれS100タンパク質およびSOX10の核細胞質および/または核陽性が確認された。融合転写物CHCHD7-PLAG1およびGEM-PLAG1が2例（それぞれ1例）に認められ、これらはそれぞれRT-PCRおよびPLAG1 break-apart FISHプローブにより確認された。また、別の5例では、FISHによりPLAG1再配列が陽性であった。15例の癌細胞性PA/MEの対照群では、4/15の試験腫瘍が、NGSによって検出されたNFT3-PLAG1、CHCHCHD7-PLAG1、FBXO32-PLAG1、およびC1orf116-PLAG1を含む遺伝子融合（各例で1つの融合）を保有していた。2つの融合はRT-PCRで確認され、1つの症例はFISHで確認され、1つの症例はFISHで解析不能であった。さらに、S100タンパク質とSOX10を陰性とした24例のOCについて、PLAG1遺伝子の再配列をIHCおよびFISHで検査したが、いずれも陽性ではなかった。SOX10および/またはS100タンパク質の免疫陽性とPLAG1遺伝子の再配列の組み合わせは、がん細胞腫のサブセットをPAおよびMEのがん細胞変異体として再分類するのに役立つものであった。したがって、癌細胞腫様分化が優勢な腫瘍を診断する際には、S100タンパク質とSOX10のIHCを含めることを推奨する。また、NGSにより、NTF3-PLAG1、FBXO32-PLAG1、GEM-PLAG1を含む3つの新規遺伝子融合がオンコサイトーマMEで検出され、オンコサイトーマPAでは新規融合C1orf116-PLAG1が検出された。

Oncocytomas (OC) in salivary glands are rare benign tumors composed of mitochondria-rich epithelial cells (oncocytes), mostly localized in the parotid gland. The treatment of choice is simple excision. Extensive oncocytic metaplasia of pleomorphic adenoma (PA) and myoepithelioma (ME) can be diagnostically challenging and may camouflage the correct diagnosis. These tumors should be treated more carefully compared to OC, given the risk of frequent recurrences and the possibility of malignant transformation. We have investigated 89 oncocytic lesions from our files, including OC (n=74) and metaplastic oncocytic variant of PA/ME (n=15). All OCs were stained for S100 protein and SOX10. The tumors with immunohistochemical expression of one or both markers were tested by next-generation sequencing (NGS). NGS results were confirmed by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) and/or fluorescence in situ hybridization (FISH). Ten cases originally diagnosed as OC and one low-grade uncertain oncocytic tumor (11/74) revealed nuclear-cytoplasmic and/or nuclear positivity for S100 protein and/or SOX10, respectively. Fusion transcripts CHCHD7-PLAG1 and GEM-PLAG1 were found in two cases (one fusion in each), and these were confirmed by RT-PCR and PLAG1 break-apart FISH probe, respectively. Another five cases were positive for PLAG1 rearrangement by FISH. In the control group of 15 oncocytic PA/ME, 4/15 tested tumors harbored gene fusions including NFT3-PLAG1, CHCHD7-PLAG1, FBXO32-PLAG1, and C1orf116-PLAG1 (one fusion in each case) as detected by NGS. Two fusions were confirmed by RT-PCR, one case by FISH and one case was not analyzable by FISH. We additionally tested 24 OCs negative for S100 protein and SOX10 by IHC and by FISH for rearrangement of PLAG1 gene, but none of them were positive. SOX10 and/or S100 protein immunopositivity in conjunction with rearrangement of the PLAG1 gene assisted in reclassification of a subset of oncocytomas as oncocytic variants of PA and ME. Therefore, we recommend to include S100 protein and SOX10 IHC when diagnosing tumors with predominantly oncocytoma-like differentiation. In addition, by NGS three new gene fusions were detected in oncocytic ME including NTF3-PLAG1, FBXO32-PLAG1, and GEM-PLAG1, and a new fusion C1orf116-PLAG1 was detected in oncocytic PA.

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