コルチコステロン誘発慢性ストレスモデルにおける小胞体ストレスの調節を介したボルリノスタットによる認知機能の改善

Cognitive improvement by vorinostat through modulation of endoplasmic reticulum stress in a corticosterone-induced chronic stress model in mice.

• Athira K V
• Rajaram Mohanrao Madhana
• Akhilesh Kumar Bais
• Vijay Bahadur Singh
• Arpit Malik
• Swapnil Sinha
• Mangala Lahkar
• Pramod Kumar
• Dr Pavan Kumar Samudrala

抄録

ストレスは、現代社会において神経細胞障害の主な原因となっています。今日の認知機能障害研究のために、様々なストレスモデルが開発されています。既存の薬を新しい薬理学モデルに再利用することは、新薬の開発に代わり、最も安全で安価な方法です。Vorinostatは、骨髄性白血病の治療のためにUSFDAによって承認された最初のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC）薬です。ボリノスタットは5の法則に従うものであり、血液脳透過には不可欠なものである。そこで、慢性コルチコステロン（CORT）注射（20mg/kg; s.c.）を用いたストレスベースモデルを開発し、腹腔内投与によるVorinostat（VOR; 25mg/kg; i.p.）の認知促進能を評価することを仮説とした。試験計画は６群に分けた。第1群には正常マウスにビヒクル（VEH）（1-21日目；s.c.）、第2群にはVOR（8-21日目；25mg/kg；i.p.）、第3群にはフルオキセチン（FLX）（8-21日目；15mg/kg；経口）を投与した。次の3群のマウスにはCORT（20mg/kg、s.c.）を21日間投与し、投与群内にVOR（8-21日目；25mg/kg；i.p.）又はFLX（8-21日目；15mg/kg；経口）のいずれかを投与した。投与スケジュール終了後の連続する日に、モリス水迷路試験、新規物体認識試験、物体インプレース試験などの行動試験を実施した。行動試験後、マウスを犠牲にして海馬を脳組織から分離し、RTPCR、ウエスタンブロット、免疫組織化学的研究を行った。VOR 投与により、CORT マウスの ER ストレスは減少し、Ddit3, Casp12, Capn2 mRNA レベルの低下、および CASP3 タンパク質の開裂発現が明らかになった。BI-1はVOR処理したCORTマウスで有意に増加していた。また、VORはCORTによるCA3領域のHDAC2レベルの上昇を逆転させた。VORの保護効果はCORTマウスのFLXと同等であった。VORはERストレスマーカーとHDAC2の調節を介して認知機能障害を逆転させる可能性がある。

Stress is the main leading cause of neuronal disorders in today scenario. Various stress-based models are being developed for the cognitive impairment studies in today scenarios. Repurposing of the existing drugs in the new pharmacology models is the safest and cheapest way instead of new drug discovery. Vorinostat is the first histone deacetylase inhibitors (HDAC) drug approved by the USFDA for the treatment of myeloid leukemia. Vorinostat follows the rule of five and that is essential for blood-brain permeation. Therefore, it is hypothesized to develop a stress-based model on chronic corticosterone (CORT) injections (20 mg/kg; s.c.) to evaluate the pro-cognitive potential of Vorinostat (VOR; 25 mg/kg; i.p.) by intraperitoneal route. The study plan was divided into six groups. In first group, normal mice administered with vehicle (VEH) (day 1-21; s.c.), in second group VOR (day 8-21; 25 mg/kg; i.p.) and in the third group fluoxetine (FLX) (day 8-21; 15 mg/kg; oral) were administered. Mice in next three groups were given CORT for 21 days (20 mg/kg, s.c.) and within the treatment groups received either VOR (day 8-21; 25 mg/kg; i.p.) or FLX (day 8-21; 15 mg/kg; oral). On the successive days following the end of the dosing schedule, behavioral tests such as moris water maze test, novel object recognition test, object in place test were performed. After behavior tests, mice were sacrificed and the hippocampus was separated from brain tissue for RTPCR, western blot and immunohistochemistry studies. VOR treatment attenuated ER stress in CORT mice as evident from the reduction in Ddit3, Casp12 and Capn2 mRNA levels, and cleaved CASP3 protein expression. BI-1 was found significantly increased in VOR treated CORT mice. VOR also reversed CORT induced rise in HDAC2 level in the CA3 region. The protective effects of VOR were comparable to that of FLX in CORT mice. VOR has the potential to reverse cognitive dysfunction via modulation of ER stress markers and HDAC2.