TNF-α依存性肺炎症はスーパーオキシドジスムターゼ-2をアップレギュレートし、肺腺癌の腫瘍細胞増殖を促進する

TNF-α-dependent lung inflammation upregulates superoxide dismutase-2 to promote tumor cell proliferation in lung adenocarcinoma.

• Xiaojing Han
• Xiaoyi Liu
• Xiuqing Wang
• Wenli Guo
• Yue Wen
• Wei Meng
• Daijun Peng
• Ping Lv
• Xianghong Zhang
• Haitao Shen

抄録

マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（SOD-2）は、ミトコンドリアに存在する重要な抗酸化酵素であり、腫瘍の進行に重要な役割を果たしています。炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）αは、ヒト肺腺癌細胞株において、in vitroでSOD-2発現を増加させることが報告されており、TNF-αを介した炎症がSOD-2発現を調節し、癌の進行に関係している可能性が示唆されています。我々は、ウレタン誘発性炎症誘発性肺腺癌（IDLA）マウスモデルを用いて、TNF-αを介した炎症が肺腺癌のSOD-2発現をどのように制御しているかを調べました。その結果、CD68マクロファージに囲まれたIDLAマウスでは、SOD-2は界面活性蛋白質-C AT-II細胞（肺胞II型細胞）と腫瘍細胞に多く発現していることが分かりました。TNF-α依存性の炎症をブロックすることで、炎症を起こした肺組織でのSOD-2発現が原虫段階でダウンレギュレーションされ、IDLAモデルでは腫瘍細胞でのSOD-2発現も抑制された。ヒト肺腺癌では、浸潤CD68マクロファージ数とTNF-α発現の両方がSOD-2発現と正の相関を示し、リンパ節転移やTNM病期と関連していることが明らかになった。リポ多糖で活性化されたミリスチン酸フォルボール・ミリスチン酸エステル酢酸エステル誘導THP1（M1）細胞から条件培地を採取し、A549細胞とH1299細胞を刺激したところ、THP1-M1はTNF-αを分泌してSOD-2をアップレギュレートしていることが観察された。また、SOD-2の発現を阻害することで、A549細胞およびH1299細胞のTNF-α誘導細胞の増殖が有意に抑制された。このように、TNF-αを介した肺の炎症は肺腺癌においてSOD-2の発現をアップレギュレートし、マクロファージはTNF-αを分泌することでSOD-2のアップレギュレートに寄与していることが明らかになりました。

Manganese superoxide dismutase (SOD-2), an important primary antioxidant enzyme located in mitochondria, plays a critical role in tumor progression. Reportedly, the proinflammatory cytokine, tumor necrosis factor (TNF)-α, can increase SOD-2 expression in a human lung adenocarcinoma cell line in vitro, indicating that TNF-α-mediated inflammation may regulate SOD-2 expression, which may be related to cancer promotion. Using a urethane-induced inflammation-driven lung adenocarcinoma (IDLA) mice model, we investigated whether and how TNF-α-mediated inflammation upregulated SOD-2 expression in lung adenocarcinoma. Our results showed that SOD-2 was mostly expressed on surfactant protein-C AT-II cells (alveolar type II cell) and tumor cells in IDLA mice, which were surrounded by CD68 macrophages. Blocking TNF-α-dependent inflammation downregulated SOD-2 expression in inflamed lung tissues at the protumor stage and also inhibited SOD-2 expression in tumor cells in the IDLA model. In human lung adenocarcinoma, both the number of infiltrating CD68 macrophages and TNF-α expression correlated positively with SOD-2 expression, which is related to lymph node metastasis and TNM stage. We collected the conditioned medium from lipopolysaccharide-activated phorbol myristate acetate-induced THP1 (M1) cells to stimulate A549 and H1299 cells and observed that THP1-M1 upregulated SOD-2 by secreting TNF-α. Blocking SOD-2 expression significantly inhibited TNF-α-induced cell proliferation in A549 and H1299 cells in vitro. Thus, TNF-α-mediated lung inflammation can upregulate SOD-2 expression in lung adenocarcinoma, and macrophages contribute to SOD-2 upregulation by secreting TNF-α.

© 2020 Wiley Periodicals LLC.