チオレドキシン活性は、腫瘍浸潤NK細胞に酸化ストレスに対する抵抗性を付与する

Thioredoxin activity confers resistance against oxidative stress in tumor-infiltrating NK cells.

• Ying Yang
• Shi Yong Neo
• Ziqing Chen
• Weiyingqi Cui
• Yi Chen
• Min Guo
• Yongfang Wang
• Haiyan Xu
• Annina Kurzay
• Evren Alici
• Lars Holmgren
• Felix Haglund
• Kai Wang
• Andreas Lundqvist

抄録

固形腫瘍患者におけるNK細胞の養子療法の臨床成績を向上させるためには、活性酸素種（ROS）が豊富に存在する腫瘍微小環境（TME）内でNK細胞を持続させる必要がある。本研究では、IL-15をプライミングしたNK細胞が、mTORにより活性化されたチオレドキシン系を介して酸化ストレスに対する抵抗力を獲得していることを明らかにした。本研究では、IL-15 をプライミングした NK 細胞が mTOR により活性化されたチオレドキシン系を介して酸化ストレスに対する抵抗力を獲得していることを明らかにした。その結果、腫瘍コアに存在するNK細胞が高いチオール濃度を発現し、他のリンパ球を活性酸素から保護していることを初めて明らかにした。さらに、腫瘍内のIL15とNK細胞の遺伝子シグネチャーは、NSCLC患者のタバコ喫煙歴に影響されている可能性があります。まとめると、NK細胞における還元性抗酸化物質のレベルは、より良い腫瘍浸透性を予測するだけでなく、免疫療法への反応の可能性さえあるかもしれません。

To improve the clinical outcome of adoptive NK cell therapy in patients with solid tumors, NK cells need to persist within the tumor microenvironment (TME) in which the abundance of reactive oxygen species (ROS) could dampen anti-tumor immune responses. In the present study, we demonstrated that IL-15 primed NK cells acquire resistance against oxidative stress through thioredoxin system activated by mTOR. Mechanistically, the activation of thioredoxin showed dependence on localization of thioredoxin-interacting protein. For the first time, we showed that NK cells residing in the tumor core expressed higher thiol density which could aid to protect other lymphocytes against ROS within the TME. Furthermore, the prognostic value of IL15 and NK cell gene signature in tumors may be influenced by tobacco smoking history in NSCLC patients. Collectively, the levels of reducing antioxidants in NK cells may not only predict for better tumor penetrance but even potentially response to immune therapy.