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肺線維症におけるケモカイン受容体2を標的とした分子イメージング
Chemokine Receptor 2-targeted Molecular Imaging in Pulmonary Fibrosis.
PMID: 32673071 DOI: 10.1164/rccm.202004-1132OC.
抄録
ラショナル:
特発性肺線維症（IPF）は、病気の活動性や治療反応の有効な分子マーカーを持たない進行性の炎症性肺疾患である。C-Cモチーフのケモカイン受容体2（CCR2）を発現する単球や間質性マクロファージがIPFでは活発に活動し、線維化の中心となっています。
RATIONALE: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive, inflammatory lung disease without effective molecular markers of disease activity or treatment responses. Monocyte and interstitial macrophages that express the C-C motif chemokine receptor 2 (CCR2) are active in IPF and central to fibrosis.
目的:
IPF患者の表現型を同定し、標的治療の可能性を探るために、我々はポジトロン断層撮影法（PET）を用いてCCR2+単球およびマクロファージを非侵襲的に追跡する64Cu-DOTA-ECL1iを開発した。
OBJECTIVES: To phenotype patients with IPF for potential targeted therapy, we developed 64Cu-DOTA-ECL1i, a radiotracer to non-invasively track CCR2+ monocytes and macrophages, using positron emission tomography (PET).
方法:
CCR2+細胞を、ブレオマイシンまたは放射線誘発性線維化を有するマウス、およびIPFを有するヒトの被験者で調査した。CCR2+細胞集団を肺組織の線維化領域に相対的に局在させ、免疫局在化、単細胞マスサイトメトリー、およびCcr2 RNA in situハイブリダイゼーションを用いて特徴付け、64Cu-DOTA-ECL1i PETによる肺への取り込みの平行定量と相関させた。
METHODS: CCR2+ cells were investigated in mice with bleomycin or radiation-induced fibrosis, and human subjects with IPF. The CCR2+ cell populations were localized relative to fibrotic regions in lung tissue and characterized using immunoocalization, single cell mass cytometry, and Ccr2 RNA in situ hybridization, then correlated with parallel quantitation of lung uptake by 64Cu-DOTA-ECL1i PET.
測定結果と主な結果:
マウスモデルでは、肺における64Cu-DOTA-ECL1i PET取り込み量の増加は、線維化に伴うCCR2+細胞の浸潤と相関することが確認された（n=72）。治療モデルとして、インターロイキン-1β遮断薬（n=19）または抗線維化剤であるピルフェニドン（n=18）による線維化の阻害は、マウス肺におけるCCR2+マクロファージの蓄積および放射性物質の取り込みを減少させた。IPF患者の肺組織では、CCR2+細胞は線維周囲領域に集中しており、放射性物質の局在と相関していた（n=21）。ヒトのイメージングでは、健康なボランティア（n=7）では肺への取り込みはほとんど見られなかったが、IPF患者（n=4）では線維化領域に集中したシグナルを示した。
MEASUREMENTS AND MAIN RESULT: Mouse models established that increased 64Cu-DOTA-ECL1i PET uptake in the lung correlates with CCR2+ cell infiltration associated with fibrosis (n=72). As therapeutic models, inhibition of fibrosis by interleukin-1β blockade (n=19) or antifibrotic pirfenidone (n=18) reduced CCR2+ macrophage accumulation and uptake of the radiotracer in mouse lungs. In lung tissues from patients with IPF, CCR2+ cells concentrated in perifibrotic regions and correlated with radiotracer localization (n=21). Human imaging revealed little lung uptake in healthy volunteers (n=7), while subjects with IPF (n=4) exhibited intensive signal in fibrotic zones.
結論:
これらの知見は、IPFにおける線維性ニッチ内のCCR2+細胞をイメージングし、個別化治療やモニタリングのための分子標的を提供する役割を支持するものである。
CONCLUSIONS: These findings support a role for imaging CCR2+ cells within the fibrogenic niche in IPF to provide a molecular target for personalized therapy and monitoring.