エクトイヌとヒドロキシエクトイヌは、高温で凍結融解した噴霧乾燥製剤中の抗体を安定化させます

Ectoine and hydroxyectoine stabilize antibodies in spray dried formulations at elevated temperature and during freeze-thaw process.

• Purnendu K Nayak
• Meghan Goode
• Debby P Chang
• Karthikan Rajagopal

抄録

製造、保存、送達の際にタンパク質の安定性を維持することは、医薬品の開発を成功させるために必要なことです。ここでは、2つの相溶性のある溶質であるエクトインとヒドロキシエクトインを用いて、Fab2とラベル付けされたモデルタンパク質の安定化の有用性を調査しました。具体的には、高温で何度も凍結融解した後の噴霧乾燥製剤中のFab2の安定化におけるエクトワーヌとヒドロキシエクトワーヌの性能を、トレハロースを含む製剤と賦形剤を含まない製剤の性能と比較しました。90℃および37℃での固体状態および凍結濃縮系では、エクトインおよびヒドロキシエクトインはタンパク質の凝集を抑制します。トレハロースと同様に、ヒドロキシエクトワーヌもまた、固体状態でのFab2のN末端ピログルタミン酸形成を制限します。タンパク質の安定化の程度は製剤中の賦形剤の協奏に依存するが、賦形剤とタンパク質の質量比が1:1の場合、ヒドロキシエクトワーヌはトレハロースよりもFab2の安定化に優れている。ここで示された結果は、エクトイヌとヒドロキシエクトイヌが治療用抗体の安定化に有効な賦形剤であることを示唆しています。

Maintenance of protein stability during manufacture, storage and delivery is necessary for the successful development of a drug product. Herein, the utility of two compatible solutes - ectoine and hydroxyectoine - in stabilizing a model protein labelled Fab2 has been investigated. Specifically, the performance of ectoine and hydroxyectoine in stabilizing Fab2 in spray dried formulation at elevated temperature and after multiple freeze-thaw cycles has been compared with the performance of a formulation containing trehalose and a formulation containing no excipient as controls. In solid state at 90C and 37C and in freeze concentrate systems, ectoine and hydroxyectoine suppress protein aggregation. Like trehalose, hydroxyectoine also limits N-terminal pyroglutamate formation in Fab2 in solid state. The extent of protein stabilization is dependent on excipient concertation in the formulation, but at 1:1 excipient to protein mass ratio, hydroxyectoine is better than trehalose in stabilizing Fab2. The results presented here suggest that ectoine and hydroxyectoine are effective excipients for stabilizing therapeutic antibodies.