マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間MSスペクトルのピークビニングに基づくメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の大規模調査と同定

A large-scale investigation and identification of methicillin-resistant Staphylococcus aureus based on peaks binning of matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight MS spectra.

• Hsin-Yao Wang
• Chia-Ru Chung
• Zhuo Wang
• Shangfu Li
• Bo-Yu Chu
• Jorng-Tzong Horng
• Jang-Jih Lu
• Tzong-Yi Lee

抄録

最近の研究では，マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（MALDI-TOF MS）がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）などのスーパーバグの検出に有用であることが明らかになってきた．MRSAとメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）を効率的かつ効果的に分類する必要性が高まっていることから、大規模なMSスペクトルのデータセットを用いた系統的なパイプラインの開発に意欲を燃やしていました。しかし、MSスペクトルに含まれるピークのシフトの問題により、MRSAとMSSAの分離株間の分類の有効性が低くなっていた。本研究では、特定のピークに着目した従来の研究とは異なり、MSのシフトイオンを複数の代表的なピークにクラスタリングするビニング法を採用した。本研究では、MSシフトイオンを複数の代表的なピークにクラスター化するビニング法を採用している。次に、様々な機械学習法を用いて、MRSAとMSSAサンプル間の分類を行った。台湾の長庚記念病院の林口分院と高雄分院では，MRSA2500株とMSSA2358株を含むS. aureus分離株のMSスペクトルを合計4858個収集した．Pearson相関係数の評価と前方特徴選択戦略に基づき、合計200個のピーク（ビンサイズ10Da）を予測モデル構築のためのマーカー属性として同定した。これらの選択されたピーク、例えばビン2410-2419、2450-2459、6590-6599Daは、MRSAとMSSAの顕著な違いを示しており、MRSAの予測に有効であった。独立試験の結果、ランダムフォレストモデルは受信機動作特性曲線下面積（AUC）が0.8450であり、有望な予測が可能であることが明らかになった。数百件のMSスペクトルを用いた従来の研究と比較すると，提案するスキームは，大規模な臨床MSスペクトルのデータセットに機械学習法を組み込むことで，臨床医がより短いターンアラウンドタイムで正しい抗生物質を投与することが可能となり，将来的には死亡率の低下，薬剤耐性の回避，入院期間の短縮につながる可能性があることを示している．

Recent studies have demonstrated that the matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) could be used to detect superbugs, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Due to an increasingly clinical need to classify between MRSA and methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) efficiently and effectively, we were motivated to develop a systematic pipeline based on a large-scale dataset of MS spectra. However, the shifting problem of peaks in MS spectra induced a low effectiveness in the classification between MRSA and MSSA isolates. Unlike previous works emphasizing on specific peaks, this study employs a binning method to cluster MS shifting ions into several representative peaks. A variety of bin sizes were evaluated to coalesce drifted or shifted MS peaks to a well-defined structured data. Then, various machine learning methods were performed to carry out the classification between MRSA and MSSA samples. Totally 4858 MS spectra of unique S. aureus isolates, including 2500 MRSA and 2358 MSSA instances, were collected by Chang Gung Memorial Hospitals, at Linkou and Kaohsiung branches, Taiwan. Based on the evaluation of Pearson correlation coefficients and the strategy of forward feature selection, a total of 200 peaks (with the bin size of 10 Da) were identified as the marker attributes for the construction of predictive models. These selected peaks, such as bins 2410-2419, 2450-2459 and 6590-6599 Da, have indicated remarkable differences between MRSA and MSSA, which were effective in the prediction of MRSA. The independent testing has revealed that the random forest model can provide a promising prediction with the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) at 0.8450. When comparing to previous works conducted with hundreds of MS spectra, the proposed scheme demonstrates that incorporating machine learning method with a large-scale dataset of clinical MS spectra may be a feasible means for clinical physicians on the administration of correct antibiotics in shorter turn-around-time, which could reduce mortality, avoid drug resistance and shorten length of stay in hospital in the future.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press.