エンテロシンの化学体操：自然界での立体発散の証拠

The chemical gymnastics of enterocin: evidence for stereodivergence in Nature.

• Michael S Cowled
• Daniel Vuong
• Andrew Crombie
• Ernest Lacey
• Peter Karuso
• Andrew M Piggott

抄録

自然界におけるステレオダイバージェンスとは、一つの生合成経路から生じる天然物の足場の酵素的（生合成）と非酵素的（化学的）な多様化の両方を内包するものである。ここでは、バクテリアのポリケチドであるエンテロシンの立体分岐の魅力的な例を報告する。4つの異性体の最終的な分布は、溶媒、温度、pHなどの使用条件に非常に敏感であることがわかった。本研究では、これらの異性体変換の速度論を研究し、DFTと熱化学計算の組み合わせを用いて、協調的な再配列と疑似-チェアボート構造相互変換の異常な"体操的"シーケンスを詳細に説明するメカニズムを確立することができました。これらの速度論的・機構論的研究に加えて、我々はエンテロシンの足場を安定化することを目的とした半合成研究も行った。合計で7つのエンテロシン類似体が合成され、細菌、真菌、植物、哺乳類細胞のパネルに対してそれらの安定性とin vitro活性について調査されました。

Stereodivergence in Nature encapsulates both enzymatic (biosynthetic) and non-enzymatic (chemical) diversification of natural product scaffolds arising from a single biosynthetic pathway. Herein, we report a fascinating example of stereodivergence for the bacterial polyketide enterocin, which we observed to undergo a series of facile skeletal rearrangements in solution, leading to four distinct isomeric structures. The final distribution of the four isomers was found to be highly sensitive to the conditions used, including solvent, temperature and pH. In this study, we have investigated the kinetics of these isomeric conversions, and using a combination of DFT and thermochemical calculations, were able to establish a mechanism detailing a concerted rearrangement and an unusual "gymnastic" sequence of pseudo-chair-boat conformational interconversions. In addition to these kinetic and mechanistic studies, we also performed a semisynthetic study aimed at stabilising the enterocin scaffold. In total, seven analogues of enterocin were synthesised and investigated for their stability and in vitro activity against a panel of bacteria, fungi, plants and mammalian cells.