神経剤ソマン曝露後の長期神経病理学の磁気共鳴画像解析：病理組織学および神経機能障害との相関

Magnetic resonance imaging analysis of long-term neuropathology after exposure to the nerve agent soman: correlation with histopathology and neurological dysfunction.

• Sandesh D Reddy
• Xin Wu
• Ramkumar Kuruba
• Vidya Sridhar
• Doodipala Samba Reddy

抄録

日本やシリアの事件で明らかになったように、神経剤（ＮＡ）は急性・長期の脳障害や機能障害を引き起こす。磁気共鳴画像法（MRI）は、このような脳の慢性的な解剖学的、機能的、神経細胞の損傷を調べるための汎用的な技術である。本研究の目的は、急性ソマン中毒に曝露されたラットを対象に、長期的な脳の構造的および神経細胞の病変異常を調べることである。杣人曝露後90日目に、対照ラット10匹と17匹の杣人曝露ラットのT2強調MRI画像をシーメンスMRI装置を用いて取得した。脳組織の体積とT2信号強度の定量化はInveon Research Workplaceソフトウェアを用いて行われ、損傷の程度は病理組織学と認知機能と相関していた。ソマン暴露ラットは、神経細胞の喪失と海馬体積（HV）の減少を伴う海馬の急激な萎縮を示し、重度の損傷を示したが、対照群と同様のT2緩和時間を有しており、体積の減少にもかかわらず、瘢痕化と体液密度の変化は限定的であることを示唆していた。逆に、ソマン暴露ラットでは側脳室容積とT2時間が有意に増加し、組織の萎縮を補うために脳脊髄液が強力に膨張していることを示唆した。しかし、脳の総容積、視床体積、視床T2時間は両群で同程度であったが、一部の脳領域はソマン中毒後も長期的に無傷のままであった。MRIの神経病変は、ソマン中毒後90日目の神経変性および神経炎症の組織学的マーカーと正の相関を示した。MRIによる海馬の萎縮（25％）は、神経核抗原陽性（NeuN）主ニューロンとパルバルブミン陽性（PV）抑制性介在ニューロンの大幅な減少（35％）と一致していた。HVはGFAPアストログリア症およびIBA1微小グリア症の炎症性マーカーと有意に相関していた。また、HVの低下は、ソマン曝露群の有意な記憶障害と直接相関しており、神経学的機能障害の神経生物学的基盤の可能性が確認された。これらの知見は、ソマン曝露後の長期的な神経変性パターンについての有力な知見を提供し、神経病理学的モニタリング、神経学的障害のリスク予測、およびNAの医学的対策への反応を評価するためのin vivo神経画像法の実現可能性を示している。

Nerve agents (NAs) produce acute and long-term brain injury and dysfunction, as evident from the Japan and Syria incidents. Magnetic resonance imaging (MRI) is a versatile technique to examine such chronic anatomical, functional, and neuronal damage in the brain. The objective of this study was to investigate long-term structural and neuronal lesion abnormalities in rats exposed to acute soman intoxication. T2-weighted MRI images of 10 control and 17 soman-exposed rats were acquired using a Siemens MRI system at 90 days after soman exposure. Quantification of brain tissue volumes and T2 signal intensity was conducted using the Inveon Research Workplace software and the extent of damage was correlated with histopathology and cognitive function. Soman-exposed rats showed drastic hippocampal atrophy with neuronal loss and reduced hippocampal volume (HV), indicating severe damage, but had similar T2 relaxation times to the control group, suggesting limited scarring and fluid density changes despite the volume decrease. Conversely, soman-exposed rats displayed significant increases in lateral ventricle volumes and T2 times, signifying strong cerebrospinal fluid expansion in compensation for tissue atrophy. The total brain volume, thalamic volume, and thalamic T2 time were similar in both groups, however, suggesting that some brain regions remained more intact long-term after soman intoxication. The MRI neuronal lesions were positively correlated with the histological markers of neurodegeneration and neuroinflammation 90 days after soman exposure. The predominant MRI hippocampal atrophy (25%) was highly consistent with massive reduction (35%) of neuronal nuclear antigen-positive (NeuN ) principal neurons and parvalbumin-positive (PV ) inhibitory interneurons within this brain region. The HV was significantly correlated with both inflammatory markers of GFAP astrogliosis and IBA1 microgliosis. The reduced HV was also directly correlated with significant memory deficits in the soman-exposed cohort, confirming a possible neurobiological basis for neurological dysfunction. Together, these findings provide powerful insight on long-term region-specific neurodegenerative patterns after soman exposure and demonstrate the feasibility of in vivo neuroimaging to monitor neuropathology, predict the risk of neurological deficits, and evaluate response to medical countermeasures for NAs.

© 2020 New York Academy of Sciences.