プールされたゲノムワイド関連研究により、ユダヤ人の完全集団における19p12番染色体および19p13.3番染色体上の膵臓がん感受性遺伝子座が同定された

A pooled genome-wide association study identifies pancreatic cancer susceptibility loci on chromosome 19p12 and 19p13.3 in the full-Jewish population.

• Samantha A Streicher
• Alison P Klein
• Sara H Olson
• Robert C Kurtz
• Laufey T Amundadottir
• Andrew T DeWan
• Hongyu Zhao
• Harvey A Risch

抄録

ユダヤ人は非ユダヤ人に比べて膵臓がんのリスクが高いと推定されているが、観察された50-80％の過剰リスクは、既知の非遺伝的または遺伝的リスク因子によって説明されていない。我々は、dbGaP、PanScan I/II、PanC4、およびGERAデータセットで同定された膵臓癌患者406人と対照2332人を含む、主にアシュケナージ系の米国系ユダヤ人の症例対照サンプルを用いてGWASを実施した。次に、同じデータセットから、完全ユダヤ人または一部ユダヤ人の膵臓癌患者539人と、完全ユダヤ人または一部ユダヤ人の対照者4117人の拡大サンプルセットで、結果として得られたSNPをP<10で調べた。ユダヤ人の祖先は、種付けされたFastPCAを用いて遺伝的に決定された。完全ユダヤ人では、19p12番染色体上に新規のゲノムワイドな有意な関連が検出された（rs66562280、アレル当たりOR=1.55、95％CI=1.33-1.81、P=10）。示唆的な比較的独立した関連が19p13.3番染色体上で検出された（rs2656937、アレル当たりOR=1.53、95％CI=1.31-1.78、P=10）。これらのSNPについては、完全ユダヤ人とパートユダヤ人を合わせても同様の関連が認められた。これは、リスクの高いユダヤ人集団の膵臓がんについて実施された最初のGWASである。SNPs rs66562280およびrs2656937は、それぞれZNF100-likeおよびARRDC5のイントロンに位置しており、膵臓発がんに不可欠な役割を果たす遺伝子の制御モチーフを変化させることが知られている。

Jews are estimated to be at increased risk of pancreatic cancer compared to non-Jews, but their observed 50-80% excess risk is not explained by known non-genetic or genetic risk factors. We conducted a GWAS in a case-control sample of American Jews, largely Ashkenazi, including 406 pancreatic cancer patients and 2332 controls, identified in the dbGaP, PanScan I/II, PanC4 and GERA data sets. We then examined resulting SNPs with P < 10 in an expanded sample set, of 539 full- or part-Jewish pancreatic cancer patients and 4117 full- or part-Jewish controls from the same data sets. Jewish ancestries were genetically determined using seeded FastPCA. Among the full Jews, a novel genome-wide significant association was detected on chromosome 19p12 (rs66562280, per-allele OR = 1.55, 95% CI = 1.33-1.81, P = 10). A suggestive relatively independent association was detected on chromosome 19p13.3 (rs2656937, OR = 1.53, 95% CI = 1.31-1.78, P = 10). Similar associations were seen for these SNPs among the full and part Jews combined. This is the first GWAS conducted for pancreatic cancer in the increased-risk Jewish population. The SNPs rs66562280 and rs2656937 are located in introns of ZNF100-like and ARRDC5, respectively, and are known to alter regulatory motifs of genes that play integral roles in pancreatic carcinogenesis.