セロトニン2A受容体自己抗体は神経変性との関連で成人外傷性脳損傷で増加している

Serotonin 2A Receptor Autoantibodies Increase in Adult Traumatic Brain Injury In Association with Neurodegeneration.

• Mark B Zimering
• Amy T Pulikeyil
• Catherine E Myers
• Kevin C Pang

抄録

目的:

外傷性脳損傷（TBI）は、未知のメカニズムを介して後期の神経変性合併症のリスクの増加と関連しています。循環神経毒性のある5-HT2AR（5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体）自己抗体は、微小血管合併症を有する肥満2型糖尿病のサブセットで増加していることが報告されている。我々は、外傷性脳損傷後の成人において、5-HT2AR自己抗体が神経変性合併症と関連して増加するかどうかを検討した。

Objective: Traumatic brain injury (TBI) is associated with an increased risk of late neurodegenerative complications via unknown mechanisms. Circulating neurotoxic 5-hydroxytryptamine 2A receptor (5-HT2AR) autoantibodies were reported to increase in subsets of obese type 2 diabetes having microvascular complications. We tested whether 5-HT2AR autoantibodies increase in adults following traumatic brain injury in association with neurodegenerative complications.

方法:

外傷性脳損傷を受けた中高年の退役軍人（平均65歳）35人の血漿をプロテインAアフィニティークロマトグラフィーに供した。得られた免疫グロブリン（Ig）G画分は、マウスN2A神経芽腫細胞における神経毒性（急性神経細胞退縮および細胞死の促進）、またはヒト5-HT2A受容体の第2の細胞外ループ領域に対応する線形合成ペプチドとの結合について試験された。

Methods: Plasma from thirty-five middle-aged and older adult veterans (mean 65 years old) who had suffered traumatic brain injury was subjected to protein-A affinity chromatography. The resulting immunoglobulin (Ig) G fraction was tested for neurotoxicity (acute neurite retraction, and accelerated cell death) in mouse N2A neuroblastoma cells or for binding to a linear synthetic peptide corresponding to the second extracellular loop region of the human 5-HT2A receptor.

結果:

外傷性脳損傷患者のほぼ3分の2が5-HT2AR自己抗体を血中に保有していました。活性化したTBI自己抗体はマウスN2A神経芽腫細胞に神経細胞の後退を引き起こし、N2A細胞の損失を加速させたが、これは高選択性5-HT2ARアンタゴニストであるM100907を250ナノモル濃度で共培養することで実質的に阻止された。RhoA/RhoキナーゼおよびGq11/ホスホリパーゼC/イノシトール三リン酸受容体シグナル伝達経路のアンタゴニストは、TBI自己抗体誘発性神経突起後退をブロックしました。外傷性脳損傷後、パーキンソン病（n=3）、認知症（n=5）、有痛性神経障害（n=8）を併発している患者では、神経学的合併症や微小血管合併症のないTBIサブセット（n=20）と比較して、5-HT2A受容体ペプチドへの自己抗体結合が有意に増加していた。自己抗体価は、複数の神経外傷曝露を経験したTBIサブセットで有意に上昇した。全身性炎症のマーカーである血漿中白血球は、TBI-自己抗体の5-HT2A受容体ペプチド結合と有意な相関を示した（相関係数r=0.52；P < 0.01）。

Results: Nearly two-thirds of traumatic brain injured-patients harbored 5-HT2AR autoantibodies in their circulation. Active TBI autoantibodies caused neurite retraction in mouse N2A neuroblastoma cells and accelerated N2A cell loss which was substantially prevented by co-incubation with a two hundred and fifty nanomolar concentration of M100907, a highly selective 5-HT2AR antagonist. Antagonists of RhoA/Rho kinase and Gq11/phospholipase C/inositol triphosphate receptor signaling pathways blocked TBI autoantibody-induced neurite retraction. Following traumatic brain injury, autoantibody binding to a 5-HT2A receptor peptide was significantly increased in patients having co-morbid Parkinson's disease (n=3), dementia (n=5), and painful neuropathy (n=8) compared to TBI subsets without neurologic or microvascular complication (n=20). Autoantibody titer was significantly elevated in TBI subsets experiencing multiple neurotraumatic exposures vs. single TBI. Plasma white blood cell, a marker of systemic inflammation, correlated significantly (correlation coefficient r =0.52; P < 0.01) with, 5-HT2A receptor peptide binding of the TBI-autoantibody.

結論:

これらのデータは、神経毒性のある5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体アゴニスト自己抗体の循環が、外傷性脳損傷後の成人において、晩期の神経変性合併症と関連して増加していることを示唆している。

Conclusion: These data suggest that circulating neurotoxic 5-hydroxytryptamine 2A receptor agonist autoantibodies increase in adults following traumatic brain injury in association with late neurodegenerative complications.