スタチンの有効性と生産試験のための全細胞バイオセンサーの構築

Construction of Whole-Cell Biosensors for Statin Efficacy and Production Test.

• Huanjie Li
• Qingda Wang
• Rui Zhao
• Yunshan Wang
• Luying Xun
• Huaiwei Liu

抄録

スタチンはコレステロール低下薬として広く使用されています。また、抗がん剤としての応用も検討されています。スタチン系薬剤の効果には個人差があり、これはスタチン系薬剤の阻害標的であるヒトHMG-CoA還元酵素（hHMGR）の違いに起因していると考えられている。ここでは、2つの全細胞バイオセンサーの設計と構築について報告した。一つ目はスタチン有効性試験用センサーであり、ハイブリッドメバロネート（MVA）経路とHMG-CoAセンシングシステムの2つのモジュールから構成されている。MVA経路の鍵となる酵素として切り捨てられたhHMGRを用い、HMG-CoAセンサーとしてプロミスカス転写因子(TF)BsFapRを用いた。hHMGRがスタチン類によって阻害されると、HMG-CoAは細胞内に蓄積され、BsFapRによって感知された。このバイオセンサーは、個々の患者さんに強力なスタチン薬を選択する「プレシジョン・メディシン」ツールとして利用できる可能性を秘めています。もう一つは、スタチンを感知できる別のプロミスキュラーTF AraCMをベースにしたスタチン産生試験用センサーである。このバイオセンサーは、スタチン産生株の最適化に使用することができる。これら2つのバイオセンサーのプロトタイプの構築に成功し、さらなる最適化が大いに期待されます。

Statins are widely used cholesterol-lowering drugs. Their potential application in anti-cancer treatment is also under investigation. The individual variance in statin response has been observed, which may be caused by the variation in human HMG-CoA reductase (hHMGR)-the inhibition target of statin drugs. Herein, we reported the design and construction of two whole-cell biosensors. The first one is statin-efficacy testing sensor, which is composed of two separate modules: a hybrid mevalonate (MVA) pathway and a HMG-CoA sensing system. A truncated hHMGR was used as the key enzyme of the MVA pathway and a promiscuous transcription factor (TF) BsFapR was used as the HMG-CoA sensor. When hHMGR was inhibited by statins, HMG-CoA accumulated intracellularly and was sensed by BsFapR, which subsequently turned on its cognate promoter. This biosensor has the potential to be used as a "precision medicine" tool-selecting potent statin drugs for individual patients. The second one is a statin-production testing sensor, which is based on another promiscuous TF AraCM that can sense statins. This biosensor can be used in optimization of statin-producing strains. The prototypes of these two biosensors were successfully constructed and their further optimization is highly expected.

Copyright © 2020 Li, Wang, Zhao, Wang, Xun and Liu.