細胞外薬物負荷と細胞内薬物放出の間のジレンマを解決するためのpHと酸化還元のデュアルセンシティブな共有結合型有機フレームワークナノキャリア

pH and Redox Dual-Sensitive Covalent Organic Framework Nanocarriers to Resolve the Dilemma Between Extracellular Drug Loading and Intracellular Drug Release.

• Chaoyu Wang
• Huiming Liu
• Shuai Liu
• Zhijun Wang
• Jianhua Zhang

抄録

癌は人間の健康に深刻な脅威を与えています。腫瘍化学療法の効果を高めるためには、抗がん剤を効率的に担持して送達する能力を持つ新規で効果的なナノキャリアの開発が急務である。共有結合型有機フレームワーク（COF）をベースとしたナノキャリア（CON）は、多孔質構造と高い表面積を有しているため、薬物の担持に大きな可能性を示してきました。しかし、腫瘍の細胞内薬物放出をトリガーとする機能はほとんど解明されていない。本研究では、まず、ヒドラジドとジスルフィド結合を含むビルディングブロック（4,4'-ジヒドラジドジフェニルジスルフィド）を合成し、これを用いて、ドキソルビシン（DOX）を効率的に装填・送達するためのPEG化pH・酸化還元二重感受性CONs（HY/SS-CONs）を開発した。得られたHY/SS-CONsは、非常に高いDOX負荷量を達成することができ、生理的条件では非常に低い早漏性を達成することができます。しかし、腫瘍の細胞内環境下では、酸可溶性ヒドラゾン結合やGSH交換可能なジスルフィド結合を持つHY/SS-CONは急速に分解し、DOXを効率よく放出して腫瘍細胞を死滅させることができる。COFsをベースとしたデュアルセンシティブナノキャリアは、細胞外薬物負荷と腫瘍細胞内薬物放出のジレンマを解決する有望なソリューションを提供します。

Cancer poses a serious threat to human health. To enhance the efficacy of tumor chemotherapy, it is urgent to develop novel and effective nanocarriers with the ability to efficiently load and deliver anticancer drugs. Covalent organic frameworks (COF)-based nanocarriers (CONs) have exhibited great potential for drug loading due to their porous structure and high surface area. However, the function of tumor intracellular-triggered drug release has barely been integrated. Herein we first synthesized a kind of hydrazide and disulfide bonds containing building block (4,4'-Dihydrazide diphenyl disulfide, ), which was used to develop a PEGylated pH and redox dual-sensitive CONs (denoted HY/SS-CONs) for efficiently loading and delivering doxorubicin (DOX). The obtained HY/SS-CONs can achieve a very high loading content of DOX and very low premature leakage at physiological condition. However, under tumor intracellular microenvironment, HY/SS-CONs with acid-cleavable hydrazone bonds, and GSH-exchangeable disulfide bonds will undergo rapid disintegration, and efficiently release DOX to kill tumor cells. The COFs-based dual-sensitive nanocarriers provide a promising solution to the dilemma of extracellular drug loading and tumor intracellular drug release.

Copyright © 2020 Wang, Liu, Liu, Wang and Zhang.