マジェフスキー骨形成性原始性小人症2型（MOPD II）の原因となる新規フレームシフト変異体（c.7511delA）

A Novel Frame Shift Variant (c.7511delA) Causing Osteodysplastic Primordial Dwarfism of Majewski Type 2 (MOPD II).

• Masoud Dehghan Tezerjani
• Mohammad Yahya Vahidi Mehrjardi
• Hossein Hozhabri
• Masoud Rahmanian

抄録

小頭骨性骨異形成性原始性小人症Ⅱ型（MOPDⅡ）は、胎児の成長制限、顔面不均衡、小頭症、出生後の成長遅延、成人身長100cm未満、皮膚色素異常、インスリン抵抗性、脳血管異常や血液異常の感受性など、幅広い臨床異常を含む常染色体劣性の骨格系疾患です。MOPDの特徴は異質であり、異なるサブタイプ間で共通の臨床的特徴があるため、突然変異解析はMOPD IIの正確な診断と確認のための基礎となると考えられています。いくつかの研究では、ペリセントリン蛋白質をコードする遺伝子の変異がMOPD IIと関連していることが明らかにされている。 我々は、イランのヤズドにある糖尿病研究センターに紹介された疾患不明の17歳の少女を対象に、次世代シークエンシング（Illuminaプラットフォーム）を用いた全エクソームシークエンシングを行い、正確な診断を行った。患者の臨床的特徴は、低身長、全身性の上肢奇形、漸進的な脳機能低下、月経不順、クリトロメガリー、黒子性表皮症、糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、脂質異常症であった。したがって、彼女の両親も背景疾患を持たない第一いとこであった。新規変異体を同定した後、二方向サンガーシークエンシングを用いてその変異体を確認し、その病原性を様々なオンラインツールを用いて確認した。 その結果、ペリセントリン蛋白質の早期終止を引き起こす遺伝子（c.7511delA, p.K2504Sfs27）にフレームシフト変異があることが明らかになりました。その結果、この遺伝子はMOPD II病に罹患していることが明らかになりました。また、サンガーシークエンシングの結果、親のホモ接合体と両親のヘテロ接合体が確認され、家族間で完全に分離されていることが明らかになりました。VarsomeやMutationTasterなどのオンラインツールでも、同定された変異体の高い病原性が示されました。 このことは、特に出生前診断における MOPD II 疾患のスクリーニングと正確な同定における遺伝子変異解析の重要性を強調するものであった。

Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II (MOPD II) is an autosomal recessive and skeletal disorder included wide spectrum of clinical abnormalities such as fetal growth restriction, disproportionate face, microcephaly, post-natal growth retardation, adult height under 100 cm, abnormal skin pigmentation, insulin resistance, and susceptibility to cerebrovascular and hematologic abnormalities. Due to heterogeneous feature of MOPDs diseases and common clinical features among the different subtypes, mutation analysis can be considered as fundamental in the accurate diagnosis and confirmation of the MOPD II disease. Some studies revealed that, variants of gene encoding Pericentrin protein, , were associated with MOPD II. We performed whole exome sequencing based on the next generation sequencing (Illumina platform), to perform correct diagnosis in a 17-year-old girl with an unknown disease who was referred to the Diabetes Research Center in Yazd, Iran. The clinical features of the patient were short stature, generalized brachydactyly, gradual deterioration of brain functioning, menstrual irregularity, clitoromegaly, acanthosis nigricans, diabetes mellitus, hyperinsulinemia, insulin resistance, and dyslipidemia. Accordingly, her parents were also first cousin with no background disease. After identifying the novel variant, it was confirmed in the proband and her family using bi-directional Sanger sequencing, and its pathogenicity was also checked by different online tools. Our study revealed a novel frame-shift variant in gene (c.7511delA, p.K2504Sfs27), which causes premature termination of Pericentrin protein. The result disclosed that, the proband was affected by MOPD II disease. In addition, the Sanger sequencing confirmed the novel homozygote variant in the proband and heterozygote one in her parents, and the extended family perfectly segregated among them. Online tools such as Varsome and MutationTaster also showed a high level of pathogenicity for the variant identified. A novel variant was identified in the proband and her extended family, which emphasized the importance of gene mutations analysis in the screening and accurate identification of MOPD II disease, especially in prenatal diagnosis.

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