遺伝情報を用いたゲノムワイドな同定により、一般的な酸ストレスとフッ化物毒性に関与する遺伝子の同定が可能となった

Genome-Wide Identification of Genes Involved in General Acid Stress and Fluoride Toxicity in .

• Nichole R Johnston
• Sunitha Nallur
• Patricia B Gordon
• Kathryn D Smith
• Scott A Strobel

抄録

フッ化水素酸は、長い間、金属へのフッ化物の高い親和性とリンクしていると推定されているメカニズムを介して細胞周期の停止を誘発する。しかし、最近、フッ化物曝露による酸ストレスがフッ化物毒性の特徴的な表現型の多くを誘発するのに十分であることがわかってきた。本研究では、フッ化物耐性や一般的な酸耐性に関与する遺伝子をゲノム欠失ライブラリーを用いて系統的にスクリーニングしたことを報告する。我々は、これらを様々な酸-2,4-ジニトロフェノール、FCCP、塩酸、硫酸-どれも高い金属親和性を持っていない-と比較しています。エンドサイトーシス、小胞輸送、pH維持、液胞機能に関与する経路は、フッ化物耐性に特に重要である。フッ化物ストレスに対する耐性を付与する遺伝子の大部分は、一般的な酸毒性に対する耐性も向上させた。ゴルジ体を介した小胞輸送を制御する遺伝子の発現はフッ化物耐性に特異的であり、フッ化物と金属の相互作用と関連している可能性があることが示唆された。これらの結果は、酸性がフッ化物毒性のメカニズムの根底にある重要かつ十分に理解されていない原理であるという考えを支持するものである。

Hydrofluoric acid elicits cell cycle arrest through a mechanism that has long been presumed to be linked with the high affinity of fluoride to metals. However, we have recently found that the acid stress from fluoride exposure is sufficient to elicit many of the hallmark phenotypes of fluoride toxicity. Here we report the systematic screening of genes involved in fluoride resistance and general acid resistance using a genome deletion library in . We compare these to a variety of acids - 2,4-dinitrophenol, FCCP, hydrochloric acid, and sulfuric acid - none of which has a high metal affinity. Pathways involved in endocytosis, vesicle trafficking, pH maintenance, and vacuolar function are of particular importance to fluoride tolerance. The majority of genes conferring resistance to fluoride stress also enhanced resistance to general acid toxicity. Genes whose expression regulate Golgi-mediated vesicle transport were specific to fluoride resistance, and may be linked with fluoride-metal interactions. These results support the notion that acidity is an important and underappreciated principle underlying the mechanisms of fluoride toxicity.

Copyright © 2020 Johnston, Nallur, Gordon, Smith and Strobel.