早期発症パーキンソン病コホートの遺伝学的解析

Genetic Analysis of in an Early-Onset Parkinson's Disease Cohort.

• Yujing Gao
• Gabrielle R Wilson
• Nicholas Salce
• Alexandra Romano
• George D Mellick
• Sarah E M Stephenson
• Paul J Lockhart

抄録

RAB39Bをコードする遺伝子の病原性変異は、タンパク質機能の喪失をもたらし、X-linked early-onset parkinsonismの発症につながる。この遺伝子はゲノム再配列の影響を受けやすい染色体領域に位置しており、RAB39Bの投与量の増加は認知機能障害と関連していたが、パーキンソン病（PD）における投与量の変化の潜在的な役割はまだ明らかにされていない。本研究は、RAB39B の遺伝子変異が早期発症 PD の発症にどのように寄与しているかを調べることを目的とした。遺伝的病因が不明な早期発症PD（発症年齢50歳未満）176人のコホートを対象に、遺伝子の投与量研究と配列解析を行った。コード化エクソンと3'非翻訳領域（UTR）の両方のコピー数の変化の評価では、遺伝子投与量の変化は確認されなかった。UTRの解析により、3'UTRに良性と思われる単一のヌクレオチド変異を持つ2人の男性個体が同定された（chrX:154489749-A-GおよびchrX:154489197-T-G）。さらに、開始コドンの上流229bpの5'UTR（chrX:154493802-C-T）に重要性が不明な1つの新規変異が同定された。解析の結果、この変異は高度に保存された転写因子結合部位を破壊し、発現に影響を与える可能性があると予測された。本研究の結果は、早期発症PDに寄与する遺伝的変異の重要な役割を支持するものではないが、発現を制御するメカニズムや疾患との関連性を明らかにするためには、さらなる分子研究が必要であることを強調している。パーキンソニズムに対するRAB39Bの寄与を完全に解明するためには、より大規模なパーキンソニズム/PDコホートにおける遺伝学的調査と、RAB39Bの投与量の変化による認知機能障害を有する個人の縦断的研究が必要である。

Pathogenic variants in the gene encoding RAB39B, resulting in the loss of protein function, lead to the development of X-linked early-onset parkinsonism. The gene is located within a chromosomal region that is susceptible to genomic rearrangement, and while an increased dosage of was previously associated with cognitive impairment, the potential role of dosage alterations in Parkinson's disease (PD) remains to be determined. This study aimed to investigate the contribution of the genetic variation in RAB39B to the development of early-onset PD. We performed gene dosage studies and sequence analysis in a cohort of 176 individuals with early-onset PD (age of onset ≤ 50 years) of unknown genetic etiology. An assessment of the copy number variation over both coding exons and the 3' untranslated region (UTR) of did not identify any alterations in gene dosage. An analysis of the UTRs identified two male individuals carrying single, likely benign, nucleotide variants in the 3'UTR (chrX:154489749-A-G and chrX:154489197-T-G). Furthermore, one novel variant of uncertain significance was identified in the 5'UTR, 229 bp upstream of the start codon (chrX:154493802-C-T). analyses predicted that this variant disrupts a highly conserved transcription factor binding site and could impact expression. The results of this study do not support a significant role for genetic variation in as contributing to early-onset PD but do highlight that additional molecular studies are required to determine the mechanisms regulating expression and their association with the disease. Genetic investigations in larger parkinsonism/PD cohorts and longitudinal studies of individuals with cognitive impairment due to an altered dosage of will be required to fully delineate the contribution of RAB39B to parkinsonism.

Copyright © 2020 Gao, Wilson, Salce, Romano, Mellick, Stephenson and Lockhart.