CCDC7はインターロイキン-6と血管内皮増殖因子を活性化し、JAK-STAT3経路を介して子宮頸がん細胞の増殖を促進する

CCDC7 Activates Interleukin-6 and Vascular Endothelial Growth Factor to Promote Proliferation via the JAK-STAT3 Pathway in Cervical Cancer Cells.

• Cong Zhou
• Xiang He
• Qi Zeng
• Peng Zhang
• Chun-Ting Wang

抄録

目的:

腫瘍の増殖は、ヒトの悪性腫瘍の最も致命的な特徴の一つである。複数の機能を持つ新規遺伝子であるCCDC7の発現は、がん患者の腫瘍増殖や予後不良と関連していることが明らかにされている。しかし、CCDC7の具体的な機能については不明な点が多い。本研究では、CCDC7が子宮頸がんの増殖にどのような影響を及ぼすのか、その分子機構を明らかにすることを目的とした。

Objective: Tumor growth is one of the most lethal attributes of human malignancy. The expression of CCDC7, a novel gene which has multiple functions, has been shown to be associated with tumor growth and poor prognosis in patients with cancer. However, the specific functions of CCDC7 remain unclear. Here, we investigated the molecular mechanisms underlying the effects of CCDC7 on proliferation in cervical cancer.

材料と方法:

CCDC7の機能を評価するために、MTTおよびEdUアッセイを行った。免疫組織化学、定量的リアルタイムPCR（qRT-PCR）、ELISA、ウエスタンブロットアッセイを用いて、組織や細胞における遺伝子やタンパク質の発現を検出した。CCDC7 の腫瘍発生への影響を検出するために、異種移植試験を実施した。

Materials and Methods: The MTT and EdU assays were performed to evaluate the function of CCDC7. The immunohistochemical, quantitative real-time PCR (qRT-PCR), ELISA and Western blot assay were used to detect the gene and protein expression in tissues and cells. A xenograft test was conducted to detect the impact of CCDC7 on tumor development in vivo .

研究成果:

正常子宮頸部組織および子宮頸がん組織193例を免疫組織化学的に解析したところ、CCDC7発現は子宮頸がんの発生と密接な相関があり、臨床病期および組織学的悪性度と正の相関があることが示された。CCDC7の過剰発現またはノックダウンは、in vitroで子宮頸がん細胞の細胞増殖に影響を与えた。また、ヌードマウスを用いたin vivoモデルでは、CCDC7のノックダウンは細胞増殖と腫瘍の増殖を抑制した。さらに、CCDC7の過剰発現は、インターロイキン（IL）-6および血管内皮増殖因子（VEGF）をmRNAおよびタンパク質レベルで増加させ、組換えIL-6またはVEGFタンパク質で処理することでもCCDC7の発現を増加させた。子宮頸がん患者80人の症例セットにおいて、CCDC7、IL-6、VEGFが患者の予後に影響を与えることを明らかにした。最後に、特定の阻害剤を用いて様々なシグナル伝達経路を阻害したところ、JAK-STAT3経路を阻害した後に観察された細胞増殖の減少をCCDC7が阻害したことから、CCDC7はこの重要なシグナル伝達経路を介して機能していることが示唆されました。

Results: In immunohistochemical analysis of 193 cases, normal cervical tissue and cervical cancer tissue show that CCDC7 expression is closely correlated with the development of cervical cancer and was positively correlated with the clinical stage and histological grade. Overexpression or knockdown of CCDC7 affected cell proliferation in cervical cancer cells in vitro. In a nude mouse xenograft model in vivo, knockdown of CCDC7 inhibited cell proliferation and tumor growth. Furthermore, CCDC7 overexpression upregulated interleukin (IL)-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) at mRNA and protein levels, and treatment with recombinant IL-6 or VEGF proteins also increased CCDC7 expression. In a case set of 80 patients with cervical cancer, we found that CCDC7, IL-6, and VEGF affected patient prognosis. Finally, inhibition of various signaling pathways using specific inhibitors indicated that CCDC7 blocked the decrease in cell proliferation observed following suppression of the JAK-STAT3 pathway, suggesting that CCDC7 functioned via this critical signaling network.

結論:

以上の結果から、CCDC7は子宮頸がん治療の新たなターゲットとなる可能性があり、子宮頸がんの腫瘍増殖予測マーカーとしての応用が期待される。

Conclusion: Those findings indicated that CCDC7 may be a novel target for the treatment of cervical cancer and may have applications as a predictive marker for tumor growth in cervical carcinoma.

© 2020 Zhou et al.