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老化の特徴は、臓器固有の時間的特徴を示す
Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures.
PMID: 32669715 DOI: 10.1038/s41586-020-2499-y.
抄録
加齢は世界的な病気と死の原因の一つであり、その関連プロセスを理解することで、生活の質を大幅に向上させることが可能となる。細胞間コミュニケーションの変化、プロテオスタシスの喪失、ミトコンドリア機能の低下など、加齢に伴うダメージの主要なカテゴリーは同定されているが、これらの有害なプロセスは臓器内および臓器間で非常に複雑に相互作用しており、加齢動態の包括的な全臓器解析はこれまで行われていなかった。ここで我々は、17の臓器のバルクRNAシークエンシングと血漿プロテオミクスを、Mususculusの全生涯にわたる10の年齢で実施し、これらの知見を、オリジナルのTabula Murisに続くTabula Muris Senis（「Mouse Ageing Cell Atlas」）のデータと統合した。その結果、加齢に伴う遺伝子発現の線形および非線形シフトが明らかになり、関連する遺伝子は、細胞外マトリックス制御、アンフォールドタンパク結合、ミトコンドリア機能、炎症性および免疫応答など、首尾一貫した生物学的機能を持つ一貫した軌跡グループにクラスタリングされていることがわかった。特筆すべきは、これらの遺伝子セットは組織間で同様の発現を示しており、発現の振幅と発現開始年齢が異なるだけであることである。免疫細胞の広範な活性化は特に顕著であり、中年期の白色脂肪沈着部で初めて検出される。単細胞RNAシークエンシングにより、免疫グロブリンJを発現する血漿細胞を含む脂肪組織におけるT細胞とB細胞の蓄積が確認され、また、多様な臓器に同時に集積していることが明らかになった。最後に、異なる組織における遺伝子発現の変化が、血漿中の対応するタンパク質レベルと高い相関を示し、全身循環の老化に寄与している可能性を示した。これらのデータを合わせると、臓器間および臓器内で同様の非同期的な老化の進行が見られることが示され、老年期の健康低下の原因を全身的に追跡するための基礎を提供することができる。
Ageing is the single greatest cause of disease and death worldwide, and understanding the associated processes could vastly improve quality of life. Although major categories of ageing damage have been identified-such as altered intercellular communication, loss of proteostasis and eroded mitochondrial function-these deleterious processes interact with extraordinary complexity within and between organs, and a comprehensive, whole-organism analysis of ageing dynamics has been lacking. Here we performed bulk RNA sequencing of 17 organs and plasma proteomics at 10 ages across the lifespan of Mus musculus, and integrated these findings with data from the accompanying Tabula Muris Senis-or 'Mouse Ageing Cell Atlas'-which follows on from the original Tabula Muris. We reveal linear and nonlinear shifts in gene expression during ageing, with the associated genes clustered in consistent trajectory groups with coherent biological functions-including extracellular matrix regulation, unfolded protein binding, mitochondrial function, and inflammatory and immune response. Notably, these gene sets show similar expression across tissues, differing only in the amplitude and the age of onset of expression. Widespread activation of immune cells is especially pronounced, and is first detectable in white adipose depots during middle age. Single-cell RNA sequencing confirms the accumulation of T cells and B cells in adipose tissue-including plasma cells that express immunoglobulin J-which also accrue concurrently across diverse organs. Finally, we show how gene expression shifts in distinct tissues are highly correlated with corresponding protein levels in plasma, thus potentially contributing to the ageing of the systemic circulation. Together, these data demonstrate a similar yet asynchronous inter- and intra-organ progression of ageing, providing a foundation from which to track systemic sources of declining health at old age.