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複製フォークのリモデリングと再起動におけるRAD51パラログ複合体の逐次的な役割
Sequential role of RAD51 paralog complexes in replication fork remodeling and restart.
PMID: 32669601 DOI: 10.1038/s41467-020-17324-z.
抄録
最近、相同組換え（HR）因子がDNA複製のフォークリモデリングと保護に関与していることが明らかになった。ゲノムの安定性を維持する一方で、HRが介在するフォークリモデリングは、まだ解明されていないメカニズムにより、がん化学抵抗性を促進します。最近、RAD51 の 5 つの HR 補因子である RAD51B、RAD51C、RAD51D、XRCC2、XRCC3 が、重要な腫瘍抑制因子として浮上してきました。DNA修復においては広く特徴づけられているにもかかわらず、複製におけるこれらの役割については、これまで体系的には取り上げられていませんでした。本研究では、RAD51の複製ストレスに応じたRAD51リコンビナーゼの調節因子をスクリーニングしながら、すべてのRAD51パラログを同定した。同一細胞系におけるフォークの進行とアーキテクチャの単分子解析から、BCDX2サブコンプレックスがストレス時にフォークの進行を抑制し、フォークの反転を促進することが示された。したがって、BCDX2は、BRCA2欠損細胞において、反転したフォークの予定外の分解を促進し、ゲノムの不安定性を促進する。逆に、CX3サブコンプレックスはフォーク反転には不要であるが、反転したフォークの効率的な再起動を媒介している。本研究では、RAD51のパラログが、臨床的に重要なフォークのリモデリングと再起動を協調的に促進していることを示唆している。
Homologous recombination (HR) factors were recently implicated in DNA replication fork remodeling and protection. While maintaining genome stability, HR-mediated fork remodeling promotes cancer chemoresistance, by as-yet elusive mechanisms. Five HR cofactors - the RAD51 paralogs RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2 and XRCC3 - recently emerged as crucial tumor suppressors. Albeit extensively characterized in DNA repair, their role in replication has not been addressed systematically. Here, we identify all RAD51 paralogs while screening for modulators of RAD51 recombinase upon replication stress. Single-molecule analysis of fork progression and architecture in isogenic cellular systems shows that the BCDX2 subcomplex restrains fork progression upon stress, promoting fork reversal. Accordingly, BCDX2 primes unscheduled degradation of reversed forks in BRCA2-defective cells, boosting genomic instability. Conversely, the CX3 subcomplex is dispensable for fork reversal, but mediates efficient restart of reversed forks. We propose that RAD51 paralogs sequentially orchestrate clinically relevant transactions at replication forks, cooperatively promoting fork remodeling and restart.