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炎症性骨髄好中球から放出された乳酸は、内皮GPR81シグナルを介して好中球の動員を誘導する
Lactate released by inflammatory bone marrow neutrophils induces their mobilization via endothelial GPR81 signaling.
PMID: 32669546 DOI: 10.1038/s41467-020-17402-2.
抄録
好中球は、そのエフェクター機能のために解糖を利用した細菌感染に対する宿主防御の最初のラインを提供しています。解糖とその主要な副産物である乳酸が骨髄（BM）好中球でどのようにトリガーされ、急性炎症における好中球の動員にどのように貢献しているかは明らかになっていない。ここでは、細菌性リポ多糖類（LPS）またはサルモネラ・チフス菌が、BM好中球における解糖、NADPHオキシダーゼ媒介の活性酸素、HIF-1αレベルを増加させることにより、乳酸塩放出を誘発することを報告する。BM乳酸の放出の増加は、内皮乳酸受容体GPR81シグナル伝達を介して、内皮のVE-Cadherin発現を減少させ、BMの血管透過性を増加させることにより、好中球の動員を優先的に促進する。GPR81マウスは、VE-カドヘリン破壊抗体によって救済されない限り、LPSに反応して減少したレベルの好中球を動員する。また、乳酸の投与は、BMの好中球モビライザーであるG-CSF、CXCL1、CXCL2の放出を誘導し、この代謝物が複数の経路を介して好中球のモビライゼーションを促進していることが示唆された。本研究では、乳酸産生性好中球とBM内皮との間の代謝クロストークを明らかにし、細菌感染下での好中球動員を制御していることを明らかにした。
Neutrophils provide first line of host defense against bacterial infections utilizing glycolysis for their effector functions. How glycolysis and its major byproduct lactate are triggered in bone marrow (BM) neutrophils and their contribution to neutrophil mobilization in acute inflammation is not clear. Here we report that bacterial lipopolysaccharides (LPS) or Salmonella Typhimurium triggers lactate release by increasing glycolysis, NADPH-oxidase-mediated reactive oxygen species and HIF-1α levels in BM neutrophils. Increased release of BM lactate preferentially promotes neutrophil mobilization by reducing endothelial VE-Cadherin expression, increasing BM vascular permeability via endothelial lactate-receptor GPR81 signaling. GPR81 mice mobilize reduced levels of neutrophils in response to LPS, unless rescued by VE-Cadherin disrupting antibodies. Lactate administration also induces release of the BM neutrophil mobilizers G-CSF, CXCL1 and CXCL2, indicating that this metabolite drives neutrophil mobilization via multiple pathways. Our study reveals a metabolic crosstalk between lactate-producing neutrophils and BM endothelium, which controls neutrophil mobilization under bacterial infection.