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リースケ鉄硫黄タンパク質はNF-κB/サイクリンD1経路を介してFKBP12.6/RyR2複合体のリモデリングとその後の肺高血圧を誘導する
Rieske iron-sulfur protein induces FKBP12.6/RyR2 complex remodeling and subsequent pulmonary hypertension through NF-κB/cyclin D1 pathway.
PMID: 32669538 DOI: 10.1038/s41467-020-17314-1.
抄録
肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）におけるCaシグナル伝達は、肺高血圧症（PH）において重要な役割を果たしている。しかし、その根底にある特異的なイオンチャネルのメカニズムはほとんどわかっていません。本研究では、慢性低酸素（CH）誘発性肺高血圧症マウスの平滑筋細胞（PASMCs）において、RyR2とFK506結合タンパク質12.6（FKBP12.6）との結合が減少し、RyR2のCa放出とRyR受容体（RyR）チャネル活性が共に増加することを報告した。平滑筋細胞(SMC)特異的RyR2ノックアウト(KO)またはリースケ鉄硫黄タンパク質(RISP)ノックダウンは、Caシグナル伝達の変化、核因子(NF)-κB/サイクリンD1活性化と細胞増殖の増加、およびCH誘発PHを抑制することがわかった。また、FKBP12.6をKOまたはFK506で処理するとCH誘発性PHが増強されるのに対し、RyR2/FKBP12.6複合体の特異的安定化剤であるS107では逆の効果が得られた。以上のことから、CHはRISP依存性の活性酸素の発生とFKBP12.6/RyR2の解離を引き起こし、PHを引き起こすことが示唆された。RISP阻害、RyR2/FKBP12.6複合体の安定化、Ca放出遮断はPHの治療に有益である可能性がある。
Ca signaling in pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs) plays an important role in pulmonary hypertension (PH). However, the underlying specific ion channel mechanisms remain largely unknown. Here, we report ryanodine receptor (RyR) channel activity and Ca release both are increased, and association of RyR2 by FK506 binding protein 12.6 (FKBP12.6) is decreased in PASMCs from mice with chronic hypoxia (CH)-induced PH. Smooth muscle cell (SMC)-specific RyR2 knockout (KO) or Rieske iron-sulfur protein (RISP) knockdown inhibits the altered Ca signaling, increased nuclear factor (NF)-κB/cyclin D1 activation and cell proliferation, and CH-induced PH in mice. FKBP12.6 KO or FK506 treatment enhances CH-induced PH, while S107 (a specific stabilizer of RyR2/FKBP12.6 complex) produces an opposite effect. In conclusion, CH causes RISP-dependent ROS generation and FKBP12.6/RyR2 dissociation, leading to PH. RISP inhibition, RyR2/FKBP12.6 complex stabilization and Ca release blockade may be potentially beneficial for the treatment of PH.