β-3ヒトパピローマウイルスE6およびE7タンパク質の形質転換特性

Transforming Properties of Beta-3 Human Papillomavirus E6 and E7 Proteins.

• Lucia Minoni
• Maria Carmen Romero-Medina
• Assunta Venuti
• Cécilia Sirand
• Alexis Robitaille
• Gennaro Altamura
• Florence Le Calvez-Kelm
• Daniele Viarisio
• Katia Zanier
• Martin Müller
• Rosita Accardi
• Massimo Tommasino

抄録

β型ヒトパピローマウイルス（HPV）は5種（β-1～β-5）に細分化されており、最初に皮膚で同定された。しかし、β-3種は皮膚よりも粘膜上皮に多く存在しているようです。また、機能研究により、β-3 HPV49は粘膜ハイリスク（HR）HPV16と機能的に類似していることが明らかになった。ここでは、3種類のHPVを含むβ-3種全体の形質転換特性の特徴を説明する。HPV75、HPV76、およびHPV115。ＨＰＶ４９、ＨＰＶ７５およびＨＰＶ７６のＥ６およびＥ７（Ｅ６／Ｅ７）は、ＨＰＶ１１５のＥ６およびＥ７ではなく、ｐ５３およびｐＲｂ経路を効率的に不活性化し、ヒト包皮ケラチノサイト（ＨＦＫｓ）の寿命を不死化または延長する。HR HPV16で観察されたように、β-3 HPV E6/E7の発現によって媒介される細胞周期の調節はp16の蓄積につながるが、β-2 HPV38 E6/E7 HFKsではp16は検出されなかった。HPV49 E6について示されているように、HPV75およびHPV76 E6sはE6AP/プロテアソームを媒介する機構によりp53を分解する。HR HPV16、β-3 HPV型、およびβ-2 HPV38からのE6およびE7を含むHFKの細胞遺伝子発現パターンの比較分析は、HR HPV16およびβ-3 HPV49、HPV75、およびHPV76の機能的類似性をさらに強調している。これらの４つのＨＰＶ ＨＦＫの発現プロファイルは、いくつかの類似性を示し、β-３ ＨＰＶ１１５ Ｅ６／Ｅ７およびβ-２ ＨＰＶ３８ Ｅ６／Ｅ７ ＨＦＫの発現プロファイルとは実質的に乖離している。これらのデータは、β-3型HPVがHR型HPVといくつかのメカニズムを共有していることを示しており、ヒトの病態におけるβ-3型HPVの潜在的な役割を評価することを目的とした追加研究への道を開くものである。ヒトパピローマウイルスは現在、異なる属に分類されています。アルファ属に属する粘膜HPVは、さまざまな部位の粘膜上皮の発がんと明確に関連しています。βＨＰＶの種類は皮膚に分類されている。第1種および第2種に属するβ型HPVの一部が紫外線照射とともに皮膚がんに関与していることが明らかになっているが、β型HPVのほとんどの形質転換活性についてはほとんど知られていない。本報告書では、β-3型HPVのE6とE7の形質転換活性を明らかにした。さらに、β-3型HPVは、β-2型HPV38よりも粘膜高リスクHPV16とより広範囲に生物学的性質を共有していることを明らかにした。この報告は、異なるHPV型の生物学的性質、および粘膜および/または皮膚上皮の病変との関連性をよりよく理解するための新たなパラダイムを提供するものである。

The beta human papillomaviruses (HPVs) are subdivided into 5 species (beta-1 to beta-5), and they were first identified in the skin. However, the beta-3 species appears to be more highly represented in the mucosal epithelia than in the skin. Functional studies have also highlighted that beta-3 HPV49 shares some functional similarities with mucosal high-risk (HR) HPV16. Here, we describe the characterization of the transforming properties of the entire beta-3 species, which includes three additional HPV types: HPV75, HPV76, and HPV115. HPV49, HPV75, and HPV76 E6 and E7 (E6/E7), but not HPV115 E6 and E7, efficiently inactivate the p53 and pRb pathways and immortalize or extend the life span of human foreskin keratinocytes (HFKs). As observed for HR HPV16, cell cycle deregulation mediated by beta-3 HPV E6/E7 expression leads to p16 accumulation, whereas no p16 was detected in beta-2 HPV38 E6/E7 HFKs. As shown for HPV49 E6, HPV75 and HPV76 E6s degrade p53 by an E6AP/proteasome-mediated mechanism. Comparative analysis of cellular gene expression patterns of HFKs containing E6 and E7 from HR HPV16, beta-3 HPV types, and beta-2 HPV38 further highlights the functional similarities of HR HPV16 and beta-3 HPV49, HPV75, and HPV76. The expression profiles of these four HPV HFKs show some similarities and diverge substantially from those of beta-3 HPV115 E6/E7 and beta-2 HPV38 E6/E7 HFKs. In summary, our data show that beta-3 HPV types share some mechanisms with HR HPV types and pave the way for additional studies aiming to evaluate their potential role in human pathologies. Human papillomaviruses are currently classified in different genera. Mucosal HPVs belonging to the alpha genus have been clearly associated with carcinogenesis of the mucosal epithelium at different sites. Beta HPV types have been classified as cutaneous. Although findings indicate that some beta HPVs from species 1 and 2 play a role, together with UV irradiation, in skin cancer, very little is known about the transforming properties of most of the beta HPVs. This report shows the transforming activity of E6 and E7 from beta-3 HPV types. Moreover, it highlights that beta-3 HPVs share some biological properties more extensively with mucosal high-risk HPV16 than with beta-2 HPV38. This report provides new paradigms for a better understanding of the biology of the different HPV types and their possible association with lesions at mucosal and/or cutaneous epithelia.

Copyright © 2020 Minoni et al.