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放射線治療後のグリオーママクロファージ集団の動的変化は、抵抗性を克服するための戦略としてCSF-1R阻害を明らかにした
Dynamic changes in glioma macrophage populations after radiotherapy reveal CSF-1R inhibition as a strategy to overcome resistance.
PMID: 32669424 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw7843.
抄録
腫瘍関連マクロファージ（TAM）およびミクログリア（MG）は、グリオーマの発生および進行の強力な調節因子である。しかしながら、治療介入、奏効、および再発の過程におけるTAM集団の動的変化については、まだ完全には解明されていない。ここでは、放射線治療が神経膠芽腫における脳内レジデントMGおよび末梢的にリクルートされた単球由来マクロファージ（MDM）の相対的な存在量と表現型をどのように変化させるかを調査した。我々は、マウス神経膠芽腫における放射線に特異的で病期に依存したMGおよびMDM遺伝子の発現シグネチャーを同定し、再発ヒト神経膠芽腫ではいくつかの遺伝子およびタンパク質の発現が変化していることを確認した。コロニー刺激因子-1受容体（CSF-1R）阻害剤を用いてこれらのTAM集団を標的とし、放射線治療を併用することで、前臨床モデルでの生存率が大幅に向上することを見出した。我々の知見は、照射された腫瘍微小環境における異なるマクロファージ集団の動態と可塑性を明らかにしており、これは神経膠腫における標準治療の有効性を高めるためのトランスレーショナルな関連性を持っている。
Tumor-associated macrophages (TAMs) and microglia (MG) are potent regulators of glioma development and progression. However, the dynamic alterations of distinct TAM populations during the course of therapeutic intervention, response, and recurrence have not yet been fully explored. Here, we investigated how radiotherapy changes the relative abundance and phenotypes of brain-resident MG and peripherally recruited monocyte-derived macrophages (MDMs) in glioblastoma. We identified radiation-specific, stage-dependent MG and MDM gene expression signatures in murine gliomas and confirmed altered expression of several genes and proteins in recurrent human glioblastoma. We found that targeting these TAM populations using a colony-stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitor combined with radiotherapy substantially enhanced survival in preclinical models. Our findings reveal the dynamics and plasticity of distinct macrophage populations in the irradiated tumor microenvironment, which has translational relevance for enhancing the efficacy of standard-of-care treatment in gliomas.
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