アルファシヌクレインは、運動機能の低下に先行して、脳の微細構造と感覚誘発脳機能に進行性の変化を誘導する

Alpha-synuclein induces progressive changes in brain microstructure and sensory-evoked brain function that precedes locomotor decline.

• Winston T Chu
• Jesse C DeSimone
• Cara J Riffe
• Han Liu
• Paramita Chakrabarty
• Benoit I Giasson
• Vinata Vedam-Mai
• David E Vaillancourt

抄録

ヒトのシヌクレイン病の機能的および構造的脳イメージングは、大脳皮質と皮質下層にまたがる影響を受けたネットワークの豊かな新しい理解を提供してきた。このような進展にもかかわらず、α-シヌクレイン（α-syn）病変と脳内で起こる機能的・構造的変化との時間的関係は十分に理解されていない。本研究では、α-シン線維を注射した20匹のマウスとPBSを注射した20匹のマウスを対象に、3つのタイムポイント（各群10匹の雄と10匹の雌）でロタロド、拡散MRI、安静時機能MRI、感覚誘発機能MRIを縦断的に行い、運動能力、脳の微細構造、機能的脳活動、α-シン病理との時間的関係を調べた。M83マウスの後肢にα-synフィブリルを筋肉内注射したところ、注射後16週目までに脊髄、脳幹、中脳に沿った進行性のα-syn病理が認められた。我々の結果は、α-synの末梢投与が中枢神経系に急性の全身作用を及ぼし、α-syn病理が脳に到達するはるか前に、投与4週後までに脳の構造的および安静時の機能的活動の変化が起こることを示唆している。投与12週後には、以前に報告されたα-syn病理および免疫活性化の領域と共局在する、構造的および感覚誘発型の脳機能的活動変化の別個の明確なパターンが観察された。また、注射後12週目のPONの微細構造変化は生存期間を予測し、測定可能な運動障害に先行していることが明らかになった。α-シヌクレイン病理は、パーキンソン病、レビー小体を伴う認知症、多系統萎縮症などの神経変性疾患において重要な役割を果たしている。α-シヌクレイン病理が運動、脳の微細構造、機能的な脳活動に及ぼす縦断的な影響はよくわかっていない。高磁場イメージングを用いて、α-シヌクレインフィブリルの末梢注入がα-シヌクレイン病理の進行の異なる時間的段階で起こる機能的および構造的変化のユニークなパターンを誘導するという予備的な証拠を示す。我々の結果は、α-シヌクレイン病理は脳の構造と機能の変化に先行しなければならないという既存の仮定に挑戦するものである。さらに、我々は、拡散および機能的MRIがそのような変化を解決することができるという予備的な証拠を示しており、したがって、疾患の進行のマーカーとしてさらに研究されるべきであることを示している。

functional and structural brain imaging of synucleinopathies in humans have provided a rich new understanding of the affected networks across the cortex and subcortex. Despite this progress, the temporal relationship between α-synuclein (α-syn) pathology and the functional and structural changes occurring in the brain is not well understood. Here we examine the temporal relationship between locomotor ability, brain microstructure, functional brain activity, and α-syn pathology by longitudinally conducting rotarod, diffusion MRI, resting-state functional MRI, and sensory-evoked functional MRI on 20 mice injected with α-syn fibrils and 20 PBS-injected mice at three timepoints (10 males and 10 females per group). Intramuscular injection of α-syn fibrils in the hind limb of M83 mice leads to progressive α-syn pathology along the spinal cord, brainstem, and midbrain by 16 weeks post-injection. Our results suggest that peripheral injection of α-syn has acute systemic effects on the central nervous system such that structural and resting-state functional activity changes occur in the brain by 4 weeks post-injection, well before α-syn pathology reaches the brain. At 12 weeks post-injection, a separate and distinct pattern of structural and sensory-evoked functional brain activity changes was observed that are co-localized with previously reported regions of α-syn pathology and immune activation. Microstructural changes in the pons at 12 weeks post-injection were found to predict survival time and preceded measurable locomotor deficits. This study provides preliminary evidence for diffusion and functional MRI markers linked to the progression of synuclein pathology and has translational importance for understanding synucleinopathies in humans.α-Synuclein pathology plays a critical role in neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. The longitudinal effects of α-synuclein pathology on locomotion, brain microstructure, and functional brain activity are not well understood. Using high field imaging, we show preliminary evidence that peripheral injection of α-synuclein fibrils induces unique patterns of functional and structural changes that occur at different temporal stages of α-synuclein pathology progression. Our results challenge existing assumptions that α-synuclein pathology must precede changes in brain structure and function. Additionally, we show preliminary evidence that diffusion and functional MRI are capable of resolving such changes and thus should be explored further as markers of disease progression.

Copyright © 2020 Chu et al.