B細胞の多様化におけるテンプル化された突然変異誘発の実質的な割合の証拠の欠如

Lack of Evidence for a Substantial Rate of Templated Mutagenesis in B Cell Diversification.

• Julia Fukuyama
• Branden J Olson
• Frederick A Matsen

抄録

BCRの配列は、目的のために作られた細胞機械によって導入された突然変異を介して多様化する。最近の論文では、「テンプレート化された突然変異誘発」のプロセスが、マウスやヒトにおける体細胞の超変異、したがってIgの多様化の主要な原因であると結論づけている。この提案されたプロセスでは、他のIg遺伝子から短いセグメントをコピーすることによってIg遺伝子座の変異が導入される。もしこれが本当であれば、B細胞の多様化に関する数十年にわたる研究を覆すことになり、これらの種のB細胞データを解析するための計算法の完全な書き換えが必要となるだろう。本論文では、テンプレート化された突然変異誘発仮説を再評価する。B細胞ゲノムには存在しない潜在的なドナーテンプレートを用いた独自の推論手法を適用することで、各手法の偽陽性率の推定値を得た。マウスおよびヒトIg遺伝子座におけるテンプレート化突然変異誘発の偽陽性率は、オリジナルの率推論と同程度かそれ以上であることを見いだし、置換に使用される塩基を考慮することで、テンプレート化突然変異誘発が起こる場合、それは低率であることの証拠を見いだした。また、原著論文の統計的に有意な結果は、ヌルモデルのわずかな仕様ミスから容易に生じることを示す。

BCR sequences diversify through mutations introduced by purpose-built cellular machinery. A recent paper has concluded that a "templated mutagenesis" process is a major contributor to somatic hypermutation and therefore Ig diversification in mice and humans. In this proposed process, mutations in the Ig locus are introduced by copying short segments from other Ig genes. If true, this would overturn decades of research on B cell diversification and would require a complete rewrite of computational methods to analyze B cell data for these species. In this paper, we re-evaluate the templated mutagenesis hypothesis. By applying the original inferential method using potential donor templates absent from B cell genomes, we obtain estimates of the methods' false positive rates. We find false positive rates of templated mutagenesis in murine and human Ig loci that are similar to or even higher than the original rate inferences, and by considering the bases used in substitution, we find evidence that if templated mutagenesis occurs, it is at a low rate. We also show that the statistically significant results in the original paper can easily result from a slight misspecification of the null model.

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