インターフェロン誘導膜貫通タンパク質1（IFITM1）は小細胞肺がんの遠隔転移を促進する

Interferon-Induced Transmembrane Protein 1 (IFITM1) Promotes Distant Metastasis of Small Cell Lung Cancer.

• Shuichi Sakamoto
• Hiroyuki Inoue
• Yasuko Kohda
• Shun-Ichi Ohba
• Taketoshi Mizutani
• Manabu Kawada

抄録

小細胞肺がん（SCLC）は、早期に広範囲に転移する重篤な悪性腫瘍である。小細胞肺がんの転移を研究するために、我々は以前、ヒト小細胞肺がん細胞株DMS273を用いた同所性移植モデルを開発した。このモデルでは、SCLC患者と同様に、骨や副腎などの遠隔組織に転移病巣が認められた。本研究では、このモデルにおける同所性腫瘍と転移性腫瘍の間で発現している遺伝子の違いを評価した。同所性腫瘍と転移性腫瘍から腫瘍細胞を分離し、DNA マイクロアレイ解析を用いて腫瘍細胞の RNA を解析したところ、転移性腫瘍では 19 の遺伝子が発現していることがわかった。その結果、転移性腫瘍では19個の遺伝子が同所性腫瘍での発現に比べて4倍以上にアップレギュレーションされていることがわかった。そのうちの1つがインターフェロン（IFN）誘導性膜貫通タンパク質1（IFITM1）をコードする遺伝子であり、免疫組織化学的解析により、転移部位では同所性腫瘍よりも高い発現が確認された。IFITM1は、一部のSCLC細胞株およびSCLC患者の肺腫瘍でも検出された。DMS273細胞におけるIFITM1の過剰発現は、同所性モデルおよび実験的な転移モデルにおいて転移形成を増加させた。逆に、IFITM1をサイレンシングするとDMS273細胞の転移形成が抑制された。また、IFITM1の過剰発現がNCI-H69ヒトSCLC細胞の転移形成を促進することも明らかにした。これらの結果は、IFITM1がヒトSCLCの異種移植モデルにおいて遠隔転移を促進することを示している。

Small cell lung cancer (SCLC) is a severe malignancy associated with early and widespread metastasis. To study SCLC metastasis, we previously developed an orthotopic transplantation model using the human SCLC cell line DMS273. In the model, metastatic foci were found in distant tissues such as bone and the adrenal gland, similarly as observed in patients with SCLC. In this study, we evaluated the differentially expressed genes between orthotopic and metastatic tumors in the model. We isolated tumor cells from orthotopic and metastatic sites, and the tumor cell RNA was analyzed using DNA microarray analysis. We found that 19 genes in metastatic tumors were upregulated by more than 4-fold compared with their expression in orthotopic tumors. One of these genes encodes a transmembrane protein, interferon (IFN)-induced transmembrane protein 1 (IFITM1), and immunohistochemical analysis confirmed the higher expression of the protein in metastatic sites than in orthotopic sites. IFITM1 was also detected in some SCLC cell lines and lung tumors from patients with SCLC. The overexpression of IFITM1 in DMS273 cells increased their metastatic formation in the orthotopic model and in an experimental metastasis model. Conversely, the silencing of IFITM1 suppressed metastatic formation by DMS273 cells. We also found that IFITM1 overexpression promoted the metastatic formation of NCI-H69 human SCLC cells. These results demonstrate that IFITM1 promotes distant metastasis in xenograft models of human SCLC.