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免疫介在性小脳運動失調における自己抗体誘発性イオンチャネルとシナプスの障害の基礎的メカニズム
Fundamental Mechanisms of Autoantibody-Induced Impairments on Ion Channels and Synapses in Immune-Mediated Cerebellar Ataxias.
PMID: 32668612 DOI: 10.3390/ijms21144936.
抄録
ここ数年、イオンチャネルおよびシナプス受容体に対する自己抗体に関連した様々な種類の辺縁系脳炎が報告されている。多くの研究では、このような自己抗体がチャネルや受容体の機能障害を誘発することが示されている。免疫介在性小脳失調症（IMCA）でも同様のメカニズムが議論されているが、その病態についてはあまり研究されていない。本研究の目的は、自己抗体によって障害された小脳のイオンチャネルやその関連タンパク質、シナプス機械系タンパク質がどのようなものであれば小脳失調を発症しやすいのかを明らかにすることである。小脳は、内部モデルの連続的な更新を介して運動と認知機能を予測的に調整します。これらの制御は、カリウムチャネルによる正確なニューロン放電、電圧ゲーテッドカルシウムチャネル（VGCC）とメタボトロピックグルタミン酸受容体1（mGluR1）と結合したカルシウムシグナル伝達経路によるシナプス可塑性、グルタミン酸受容体デルタ（GluRδ）とのシナプス組織、連鎖したGABAニューロンを介した出力信号形成などの小脳固有の機能によって中継されています。一貫して、抗カリウムチャネル関連タンパク質、抗VGCC、抗mGluR1、抗mGluRδ、および抗グルタミン酸脱炭酸酵素65抗体とのCAの関連がIMCAで観察される。しかし、AMPAおよびGABA受容体が十分に分布しているにもかかわらず、これらの受容体に対する自己抗体を有する条件下では、CAはまれである。注目すべきは、自己抗体がシナプス伝達を障害する場合、自己免疫の標的は一般的に3つのカテゴリーに分類されることである。この生理学的分類は、病態生理の理解と臨床予後の両方に影響を与えます。
In the last years, different kinds of limbic encephalitis associated with autoantibodies against ion channels and synaptic receptors have been described. Many studies have demonstrated that such autoantibodies induce channel or receptor dysfunction. The same mechanism is discussed in immune-mediated cerebellar ataxias (IMCAs), but the pathogenesis has been less investigated. The aim of the present review is to evaluate what kind of cerebellar ion channels, their related proteins, and the synaptic machinery proteins that are preferably impaired by autoantibodies so as to develop cerebellar ataxias (CAs). The cerebellum predictively coordinates motor and cognitive functions through a continuous update of an internal model. These controls are relayed by cerebellum-specific functions such as precise neuronal discharges with potassium channels, synaptic plasticity through calcium signaling pathways coupled with voltage-gated calcium channels (VGCC) and metabotropic glutamate receptors 1 (mGluR1), a synaptic organization with glutamate receptor delta (GluRδ), and output signal formation through chained GABAergic neurons. Consistently, the association of CAs with anti-potassium channel-related proteins, anti-VGCC, anti-mGluR1, and GluRδ, and anti-glutamate decarboxylase 65 antibodies is observed in IMCAs. Despite ample distributions of AMPA and GABA receptors, however, CAs are rare in conditions with autoantibodies against these receptors. Notably, when the autoantibodies impair synaptic transmission, the autoimmune targets are commonly classified into three categories: release machinery proteins, synaptic adhesion molecules, and receptors. This physiopathological categorization impacts on both our understanding of the pathophysiology and clinical prognosis.