微粒子状物質曝露と乳房腫瘍および隣接正常乳房組織における遺伝子発現経路との関与

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Environ. Res..2020 Jul;186:109535. S0013-9351(20)30428-X. doi: 10.1016/j.envres.2020.109535.Epub 2020-04-15.

微粒子状物質曝露と乳房腫瘍および隣接正常乳房組織における遺伝子発現経路との関与

Involvement of fine particulate matter exposure with gene expression pathways in breast tumor and adjacent-normal breast tissue.

Natalie C DuPré
Yujing J Heng
Benjamin A Raby
Kimberly Glass
Jaime E Hart
Jen-Hwa Chu
Catherine Askew
A Heather Eliassen
Susan E Hankinson
Peter Kraft
Francine Laden
Rulla M Tamimi

PMID: 32668536 PMCID: PMC7368092. DOI: 10.1016/j.envres.2020.109535.

抄録

背景:

微粒子状物質（PM）は乳がん特有の死亡率、特にI期がんの女性の死亡率と関連している。我々は、乳房組織標本からの遺伝子発現測定値を解析することにより、PM暴露によって影響を受ける生物学的経路を調べた。

BACKGROUND: Fine particulate matter (PM) has been associated with breast cancer specific mortality, particularly for women with Stage I cancer. We examined the biological pathways that are perturbed by PM exposures by analyzing gene expression measurements from breast tissue specimens.

方法:

Nurses' Health Studies（NHSおよびNHSII）は、乳がん症例のアーカイブ乳房組織標本を用いたプロスペクティブコホートである。グローバルな遺伝子発現データは、Affymetrix Glue Human Transcriptome Array 3.0を用いて確認した。PMは、参加者の自宅住所にリンクした時空間モデルを用いて推定した。すべての解析は、腫瘍標本（n=591）と隣接正常標本（n=497）に分けて実施し、エストロゲン受容体（ER）の状態と病期で層別化した。多変量線形回帰、遺伝子セット富化解析（GSEA）、最小二乗カーネルマシン（LSKM）を用いて、診断前の3年間の累積平均PM曝露が、I期およびII期の女性（90.7％）および閉経後の女性（81.2％）の乳房組織の遺伝子発現経路と関連しているかどうかを評価した。複製サンプル（腫瘍、n=245、隣接正常、n=165）をAffymetrix Human Transcriptome Array（HTA 2.0）で測定した。

METHODS: The Nurses' Health Studies (NHS and NHSII) are prospective cohorts with archival breast tissue specimens from breast cancer cases. Global gene expression data were ascertained with the Affymetrix Glue Human Transcriptome Array 3.0. PM was estimated using spatio-temporal models linked to participants' home addresses. All analyses were performed separately in tumor (n = 591) and adjacent-normal (n = 497) samples, and stratified by estrogen receptor (ER) status and stage. We used multivariable linear regression, gene-set enrichment analyses (GSEA), and the least squares kernel machine (LSKM) to assess whether 3-year cumulative average pre-diagnosis PM exposure was associated with breast-tissue gene expression pathways among predominately Stage I and II women (90.7%) and postmenopausal (81.2%) women. Replication samples (tumor, n = 245; adjacent-normal, n = 165) were measured on Affymetrix Human Transcriptome Array (HTA 2.0).

結果:

全体的に、腫瘍領域ではPM曝露と有意に関連する経路はなかった。I期のER陽性女性の隣接正常サンプル272例において、PMは酸化的リン酸化、タンパク質分泌、およびmTORC1シグナル伝達経路の摂動と関連していた（GSEAおよびLSKMのp値<0.05）；しかしながら、結果は少数の複製サンプルセット（n=80）では再現されなかった。

RESULTS: Overall, no pathways in the tumor area were significantly associated with PM exposure. Among 272 adjacent-normal samples from Stage I ER-positive women, PM was associated with perturbations in the oxidative phosphorylation, protein secretion, and mTORC1 signaling pathways (GSEA and LSKM p-values <0.05); however, results were not replicated in a small set of replication samples (n = 80).

結論:

PMは一般的に乳房組織の遺伝子発現とは関連していませんでしたが、隣接する正常な乳房組織では酸化的リン酸化やタンパク質や細胞シグナルの調節に影響を与えることが示唆されていました。乳房腫瘍の進行に影響を与えるPMの生物学的役割については、さらなる研究が必要である。

CONCLUSIONS: PM was generally not associated with breast tissue gene expression though was suggested to perturb oxidative phosphorylation and regulation of proteins and cellular signaling in adjacent-normal breast tissue. More research is needed on the biological role of PM that influences breast tumor progression.