大規模なゲノムデータセットを活用して自閉症スペクトラム障害の病態を解明する

Leveraging large genomic datasets to illuminate the pathobiology of autism spectrum disorders.

• Veronica B Searles Quick
• Belinda Wang
• Matthew W State

抄録

"大規模なヒトゲノム研究という形での「ビッグデータ」アプローチは、自閉症スペクトラム障害（ASD）遺伝学の著しい進歩につながっている。他の多くの精神疾患と同様に、安価なゲノムワイドアッセイを可能にするジェノタイピング技術の進歩により、影響の小さい共通対立遺伝子を含む多遺伝子遺伝の寄与が確認されており、そのうちの一握りが現在では確定的に同定されている。しかし、過去10年間のASDの遺伝子発見の中で最も注目されてきたのは、大規模な家族ベースのコホートにおいて、高密度マイクロアレイを用いたサブミクロな染色体構造の研究や、ハイスループットDNAシークエンシングが適用されたことであり、これにより、リスク領域のリストがますます長くなり、影響の大きいまれなde novoの生殖細胞突然変異によって破壊される遺伝子が同定されてきた。このようなゲノム構造は、生物学的メカニズムを解明する上で特別な利点がある一方で、特有の課題も抱えている。100以上のASDリスク遺伝子や領域が同定されているが、その膨大な遺伝子座の不均一性と機能的な多元性には目を見張るものがあるが、種を超えて発達の軌跡を捉えた包括的で大規模な基礎的なオミクスデータベースが増えており、ASD病理学の理解を深めることに貢献している。

"Big data" approaches in the form of large-scale human genomic studies have led to striking advances in autism spectrum disorder (ASD) genetics. Similar to many other psychiatric syndromes, advances in genotyping technology, allowing for inexpensive genome-wide assays, has confirmed the contribution of polygenic inheritance involving common alleles of small effect, a handful of which have now been definitively identified. However, the past decade of gene discovery in ASD has been most notable for the application, in large family-based cohorts, of high-density microarray studies of submicroscopic chromosomal structure as well as high-throughput DNA sequencing-leading to the identification of an increasingly long list of risk regions and genes disrupted by rare, de novo germline mutations of large effect. This genomic architecture offers particular advantages for the illumination of biological mechanisms but also presents distinctive challenges. While the tremendous locus heterogeneity and functional pleiotropy associated with the more than 100 identified ASD-risk genes and regions is daunting, a growing armamentarium of comprehensive, large, foundational -omics databases, across species and capturing developmental trajectories, are increasingly contributing to a deeper understanding of ASD pathology.