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LKB1の不活性化は、サバイビンのp53依存的なアップレギュレーションを介してセントロメア欠損とゲノム不安定性をもたらす
LKB1 inactivation leads to centromere defects and genome instability via p53-dependent upregulation of survivin.
PMID: 32668413 DOI: 10.18632/aging.103473.
抄録
肝キナーゼB1（LKB1）腫瘍抑制遺伝子の不活性化変異は、ポイツ・ジェガーズ症候群（PJS）の原因となっており、様々なヒト癌で頻繁に発生している。我々はこれまでに、LKB1がPLK1を介してセントロソーム複製を制御していることを明らかにしてきた。今回、我々は、LKB1がさらに、染色体乗客複合体（CPC）のメンバーであり、CPCのセントロメアへの標的化を仲介するサバイビンのネガティブな制御を通じて、ゲノムの安定性を維持することを報告した。その結果、LKB1 の欠損はメタフェースやアナフェースでの染色体の位置ずれや遅れの蓄積につながり、多核・微核化細胞の出現を増加させることを明らかにしました。異所性のLKB1発現はこれらの特徴を減少させ、LKB1欠損細胞では有糸分裂の忠実度を向上させた。また、LKB1を介したサバイビンの抑制はAMPKとは独立しているが、p53を必要とすることを、薬理学的および遺伝子操作により明らかにした。また、LKB1がサバイビン発現に重要な影響を与えていることを確認し、免疫組織化学的解析により、PJS患者の腸管ポリープにサバイビンが高発現していることを明らかにした。最後に、LKB1欠損細胞のサバイビン阻害剤に対する感受性の上昇を示すことで、LKB1変異腫瘍の治療法の可能性を再確認した。
Inactivating mutations in the liver kinase B1 (LKB1) tumor suppressor gene underlie Peutz-Jeghers syndrome (PJS) and occur frequently in various human cancers. We previously showed that LKB1 regulates centrosome duplication via PLK1. Here, we report that LKB1 further helps to maintain genomic stability through negative regulation of survivin, a member of the chromosomal passenger complex (CPC) that mediates CPC targeting to the centromere. We found that loss of LKB1 led to accumulation of misaligned and lagging chromosomes at metaphase and anaphase and increased the appearance of multi- and micro-nucleated cells. Ectopic LKB1 expression reduced these features and improved mitotic fidelity in LKB1-deficient cells. Through pharmacological and genetic manipulations, we showed that LKB1-mediated repression of survivin is independent of AMPK, but requires p53. Consistent with the key influence of LKB1 on survivin expression, immunohistochemical analysis indicated that survivin is highly expressed in intestinal polyps from a PJS patient. Lastly, we reaffirm a potential therapeutic avenue to treat LKB1-mutated tumors by demonstrating the increased sensitivity to survivin inhibitors of LKB1-deficient cells.