ミトコンドリア関連分解経路（MAD）は、外膜を超えた機能を持っています

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Cell Rep.2020 Jul;32(2):107902. S2211-1247(20)30883-4. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107902.

ミトコンドリア関連分解経路（MAD）は、外膜を超えた機能を持っています

Mitochondria-Associated Degradation Pathway (MAD) Function beyond the Outer Membrane.

Pin-Chao Liao
Dana M Alessi Wolken
Edith Serrano
Pallavi Srivastava
Liza A Pon

PMID: 32668258 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107902.

抄録

ミトコンドリア関連分解経路（MAD）は、ミトコンドリア外膜（MOM）タンパク質のユビキチン化とプロテアソームによる分解を仲介している。本研究では、ミトコンドリア外膜タンパク質のユビキチン化と分解を担うMADが、ミトコンドリアの酸化ストレス下での酵母細胞フィットネスに重要な役割を果たしていることを明らかにした。具体的には、MADの阻害は、PQによって誘発された成長障害やミトコンドリアの質の低下を増加させ、年代的な寿命を減少させる。我々は、質量分析法を用いて、PQ処理とMADの阻害に応答してユビキチン化の増加を示すミトコンドリアタンパク質としてMAD基質の可能性を同定した。その結果、ミトコンドリアのマトリックスと内膜に存在するMAD基質候補を同定し、2つのマトリックスタンパク質がMAD基質であることを確認した。我々の研究により、ミトコンドリアのタンパク質監視におけるMADの機能がMOMを超えてより広範なものになっていること、また、ミトコンドリアにおける慢性的な低レベルの酸化ストレスに対応した細胞およびミトコンドリアのフィットネスにおけるMADの大きな役割が明らかになった。

The mitochondria-associated degradation pathway (MAD) mediates ubiquitination and degradation of mitochondrial outer membrane (MOM) proteins by the proteasome. We find that the MAD, but not other quality-control pathways including macroautophagy, mitophagy, or mitochondrial chaperones and proteases, is critical for yeast cellular fitness under conditions of paraquat (PQ)-induced oxidative stress in mitochondria. Specifically, inhibition of the MAD increases PQ-induced defects in growth and mitochondrial quality and decreases chronological lifespan. We use mass spectrometry analysis to identify possible MAD substrates as mitochondrial proteins that exhibit increased ubiquitination in response to PQ treatment and inhibition of the MAD. We identify candidate substrates in the mitochondrial matrix and inner membrane and confirm that two matrix proteins are MAD substrates. Our studies reveal a broader function for the MAD in mitochondrial protein surveillance beyond the MOM and a major role for the MAD in cellular and mitochondrial fitness in response to chronic, low-level oxidative stress in mitochondria.