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アルツハイマー病ヒト脳トランスクリプトームのメタ解析とマウスモデルの機能解剖
Meta-Analysis of the Alzheimer's Disease Human Brain Transcriptome and Functional Dissection in Mouse Models.
PMID: 32668255 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107908.
抄録
アルツハイマー病（AD）におけるヒト脳トランスクリプトームのコンセンサスアトラスを、死後2,114例のサンプルにおける遺伝子発現の差異のメタ解析に基づいて提示する。その結果、7つの領域から30の脳内共発現モジュールを発見し、ADの転写異常の主な原因と考えられることを明らかにした。次に、ADや他の神経変性疾患のマウスモデルから得られた251の脳内差異発現遺伝子セットとのオーバーラップを調べる。ヒトとマウスのオーバーラップは、アミロイドとタウの病理学的な反応を強調し、疾患の進行に関する年齢および性依存性の発現シグネチャーを明らかにした。神経細胞および/またはミクログリア遺伝子に富むヒト共発現モジュールは、AD、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および加齢のマウスモデルと広く重複している。プロテオスタシスに関与するものを含む他のヒト共発現モジュールは、ADモデルで活性化されるのではなく、むしろ他の、予期しない遺伝子操作に続いている。我々の結果は、ヒトの脳の病態生理によって変更された転写ネットワークを強調表示し、ADの前臨床研究のためのマウスモデルとの対応を識別し、種を超えたリソースを構成しています。
We present a consensus atlas of the human brain transcriptome in Alzheimer's disease (AD), based on meta-analysis of differential gene expression in 2,114 postmortem samples. We discover 30 brain coexpression modules from seven regions as the major source of AD transcriptional perturbations. We next examine overlap with 251 brain differentially expressed gene sets from mouse models of AD and other neurodegenerative disorders. Human-mouse overlaps highlight responses to amyloid versus tau pathology and reveal age- and sex-dependent expression signatures for disease progression. Human coexpression modules enriched for neuronal and/or microglial genes broadly overlap with mouse models of AD, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and aging. Other human coexpression modules, including those implicated in proteostasis, are not activated in AD models but rather following other, unexpected genetic manipulations. Our results comprise a cross-species resource, highlighting transcriptional networks altered by human brain pathophysiology and identifying correspondences with mouse models for AD preclinical studies.
Copyright © 2020 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.