病原性タウは核内カルシウムの毒性枯渇を引き起こす

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Cell Rep.2020 Jul;32(2):107900. S2211-1247(20)30881-0. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107900.

病原性タウは核内カルシウムの毒性枯渇を引き起こす

Pathogenic Tau Causes a Toxic Depletion of Nuclear Calcium.

Rebekah Mahoney
Elizabeth Ochoa Thomas
Paulino Ramirez
Henry E Miller
Adrian Beckmann
Gabrielle Zuniga
Radek Dobrowolski
Bess Frost

PMID: 32668249 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107900.

抄録

シナプス活性に誘導されたカルシウム（Ca）の流入とそれに続く核への伝播は、シナプスが核と通信し、活性に依存した生存と記憶形成に重要な転写プログラムを調節する主要な方法である。核内のCaは、サイクリックAMP（cAMP）応答エレメント結合タンパク質（CREB）を制御することにより、トランスクリプトームを形成する。本研究では、ショウジョウバエのタウ症モデルとヒトアルツハイマー病患者のiPSC（人工多能性幹細胞）由来の神経細胞を用いて、アルツハイマー病や関連するタウ症の病理学的特徴である病原性タウが核Caに及ぼす影響を調べた。我々は、病原性タウが核内CaとCREBを枯渇させて神経細胞死を誘導すること、タウ遺伝子を導入したショウジョウバエでは、CREBを制御する遺伝子が異なる遺伝子の中で過剰に発現していること、ビッグカリウム（BK）チャネルの活性化が核内Caを上昇させ、タウによる神経毒性を抑制することを明らかにした。今回の研究により、核内Ca枯渇がタウ誘発神経毒性の一因であることが明らかになり、アルツハイマー病のカルシウム仮説に重要な一面を加えることができました。

Synaptic activity-induced calcium (Ca) influx and subsequent propagation into the nucleus is a major way in which synapses communicate with the nucleus to regulate transcriptional programs important for activity-dependent survival and memory formation. Nuclear Ca shapes the transcriptome by regulating cyclic AMP (cAMP) response element-binding protein (CREB). Here, we utilize a Drosophila model of tauopathy and induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons from humans with Alzheimer's disease to study the effects of pathogenic tau, a pathological hallmark of Alzheimer's disease and related tauopathies, on nuclear Ca. We find that pathogenic tau depletes nuclear Ca and CREB to drive neuronal death, that CREB-regulated genes are over-represented among differentially expressed genes in tau transgenic Drosophila, and that activation of big potassium (BK) channels elevates nuclear Ca and suppresses tau-induced neurotoxicity. Our studies identify nuclear Ca depletion as a mechanism contributing to tau-induced neurotoxicity, adding an important dimension to the calcium hypothesis of Alzheimer's disease.