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患者由来の細胞アトラスが神経膠芽腫の精密標的化に役立つ
A Patient-Derived Cell Atlas Informs Precision Targeting of Glioblastoma.
PMID: 32668248 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107897.
抄録
膠芽腫（GBM）は、治療法の選択肢が少ない悪性脳腫瘍である。この疾患は複雑なゲノム異常のスペクトルを呈するが、これらの異常が薬理学的にどのような影響を及ぼすのかは部分的には不明である。ここでは、ヒト神経膠腫細胞培養（HGCC）コホートから得られた患者由来のGBM細胞培養物100例の統合的な薬理ゲノム解析を報告する。1,544種類の薬剤を探索した結果、GBMには2つの主要な薬理学的サブグループが存在し、プロテアソーム阻害剤に対する反応の違いと、TP53とCDKN2A/Bの相互に排他的な異常によって特徴づけられていることがわかった。我々は、細胞および異種移植モデルにおいてこの傾向を確認し、GBM細胞におけるプロテアソーム阻害剤の増強剤としてBcl-2ファミリー阻害剤とp53活性化剤の両方を同定した。さらに、既存のいくつかの薬物クラスに対する個々の細胞培養物の反応を予測することができ、薬物の再利用や層別化試験のデザインの機会を提供しています。機能的にプロファイル化されたバイオバンクは、GBMの新しい治療法を発見するための貴重なリソースを提供しています。
Glioblastoma (GBM) is a malignant brain tumor with few therapeutic options. The disease presents with a complex spectrum of genomic aberrations, but the pharmacological consequences of these aberrations are partly unknown. Here, we report an integrated pharmacogenomic analysis of 100 patient-derived GBM cell cultures from the human glioma cell culture (HGCC) cohort. Exploring 1,544 drugs, we find that GBM has two main pharmacological subgroups, marked by differential response to proteasome inhibitors and mutually exclusive aberrations in TP53 and CDKN2A/B. We confirm this trend in cell and in xenotransplantation models, and identify both Bcl-2 family inhibitors and p53 activators as potentiators of proteasome inhibitors in GBM cells. We can further predict the responses of individual cell cultures to several existing drug classes, presenting opportunities for drug repurposing and design of stratified trials. Our functionally profiled biobank provides a valuable resource for the discovery of new treatments for GBM.
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