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フェニルケトン尿症の遺伝的背景と疫学
The Genetic Landscape and Epidemiology of Phenylketonuria.
PMID: 32668217 DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.06.006.
抄録
フェニルケトン尿症（PKU）は、フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）遺伝子の変異によって引き起こされる、アミノ酸代謝の最も一般的な常染色体劣性メンデル表現型である。我々は、世界の有病率は、全世界の出生数の1:23,930人（範囲1:4,500[イタリア]-1:125,000[日本]）で、全世界で0.45万人がPKUを持っていると推定した。罹患者16,092人の遺伝子型と代謝表現型を比較すると、世界17地域51カ国で疾患の重症度に差があり、世界的な表現型分布は、古典的PKUが62％、軽度PKUが22％、軽度高フェニルアラニン血症が16％であった。ヨーロッパ全域で遺伝子型と表現型の分布に勾配があり、東部の古典的PKUから南西部の軽度PKU、南部の軽度ハイパーフェニルアラニン血症に至る。c.1241A>G (p.Tyr414Cys)に関連する遺伝子型は、北欧から西欧にかけて、スウェーデンからノルウェーを経てデンマーク、オランダに至るまで分布している。古典的PKUの頻度は、ヨーロッパ（56％）から中東（71％）を経てオーストラリア（80％）へと増加している。758のPAH変異体のうち、c.1222C>T（p.Arg408Trp）（22.2％）、c.1066-11G>A（IVS10-11G>A）（6.4％）、c.782G>A（p.Arg261Gln）（5.5%）が最も一般的であり、2つの有病率の高い遺伝子型の原因となった：p.［Arg408Trp］；［Arg408Trp］（11.4%）およびc.［1066-11G>A］；［1066-11G>A］（2.6%）であった。ほとんどの遺伝子型（73％）は複合ヘテロ接合であり、27％はホモ接合であり、3,659種類の遺伝子型のうち55％は単一の個体にのみ発生した。PAHバリアントは対立遺伝子型値を用いてスコア化され、治療前の血中フェニルアラニン濃度（n = 6,115）およびテトラヒドロビオプテリン負荷試験結果（n = 4,381）と相関し、遺伝子型に基づく表現型（88％）とテトラヒドロビオプテリン応答性（83％）の両方を予測することができました。この研究は、大規模な遺伝子型データベースが正確な表現型予測を可能にし、臨床転帰を最適化するための治療法の適切なターゲティングを可能にすることを示している。
Phenylketonuria (PKU), caused by variants in the phenylalanine hydroxylase (PAH) gene, is the most common autosomal-recessive Mendelian phenotype of amino acid metabolism. We estimated that globally 0.45 million individuals have PKU, with global prevalence 1:23,930 live births (range 1:4,500 [Italy]-1:125,000 [Japan]). Comparing genotypes and metabolic phenotypes from 16,092 affected subjects revealed differences in disease severity in 51 countries from 17 world regions, with the global phenotype distribution of 62% classic PKU, 22% mild PKU, and 16% mild hyperphenylalaninemia. A gradient in genotype and phenotype distribution exists across Europe, from classic PKU in the east to mild PKU in the southwest and mild hyperphenylalaninemia in the south. The c.1241A>G (p.Tyr414Cys)-associated genotype can be traced from Northern to Western Europe, from Sweden via Norway, to Denmark, to the Netherlands. The frequency of classic PKU increases from Europe (56%) via Middle East (71%) to Australia (80%). Of 758 PAH variants, c.1222C>T (p.Arg408Trp) (22.2%), c.1066-11G>A (IVS10-11G>A) (6.4%), and c.782G>A (p.Arg261Gln) (5.5%) were most common and responsible for two prevalent genotypes: p.[Arg408Trp];[Arg408Trp] (11.4%) and c.[1066-11G>A];[1066-11G>A] (2.6%). Most genotypes (73%) were compound heterozygous, 27% were homozygous, and 55% of 3,659 different genotypes occurred in only a single individual. PAH variants were scored using an allelic phenotype value and correlated with pre-treatment blood phenylalanine concentrations (n = 6,115) and tetrahydrobiopterin loading test results (n = 4,381), enabling prediction of both a genotype-based phenotype (88%) and tetrahydrobiopterin responsiveness (83%). This study shows that large genotype databases enable accurate phenotype prediction, allowing appropriate targeting of therapies to optimize clinical outcome.
Copyright © 2020 American Society of Human Genetics. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.