Aspergillus fumigatus の転写因子 RglT は、グリオトキシンの生合成や自己防御、病原性に重要な役割を果たしている

The Aspergillus fumigatus transcription factor RglT is important for gliotoxin biosynthesis and self-protection, and virulence.

• Laure N A Ries
• Lakhansing Pardeshi
• Zhiqiang Dong
• Kaeling Tan
• Jacob L Steenwyk
• Ana Cristina Colabardini
• Jaire A Ferreira Filho
• Patricia A de Castro
• Lilian P Silva
• Nycolas W Preite
• Fausto Almeida
• Leandro J de Assis
• Renato A C Dos Santos
• Paul Bowyer
• Michael Bromley
• Rebecca A Owens
• Sean Doyle
• Marilene Demasi
• Diego C R Hernández
• Luís Eduardo S Netto
• Monica T Pupo
• Antonis Rokas
• Flavio V Loures
• Koon H Wong
• Gustavo H Goldman

抄録

Aspergillus fumigatus は日和見性真菌病原体であり、二次代謝物（SM）を含む免疫調節分子の配列を分泌しており、これらの分子は哺乳類宿主内での真菌のフィットネスと成長を高めることに寄与している。グリオトキシン（Gliotoxin：GT）は、侵入感染時にA. fumigatusを排除するために不可欠な自然免疫細胞の機能やリクルートを阻害するSMである。我々は、A. fumigatus の酸化ストレス耐性、GT 生合成、自己防御に重要な C6 Zn クラスター型転写因子（RglT）を同定した。RglTは、酸化還元酵素をコードする遺伝子gliTを含むGT生合成遺伝子群のいくつかのgli遺伝子の発現を、それぞれのプロモーター領域に直接結合することで制御している。その後、RglTは、侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）の化学療法マウスモデルにおいて、病原性に重要であることが示された。RglTとGliTのホモログは、ヨーロッパの真菌やソルダリ菌にも存在しており、その機能が保存されていることが報告されている非GT産生真菌A. nidulansも含まれている。系統的に情報を得たモデル実験により、GliTに基づく抵抗性メカニズムは先祖代々のものであり、RglTを介したGliTの制御はその後に起こったという進化のシナリオが導き出された。結論として、本研究では、これまで明らかにされていなかったGliTの酸化ストレス耐性、GliT生合成、自己保護機能について、GliTを産生するアスペルギルス種と産生しないアスペルギルス種の両方において、その機能を明らかにした。

Aspergillus fumigatus is an opportunistic fungal pathogen that secretes an array of immune-modulatory molecules, including secondary metabolites (SMs), which contribute to enhancing fungal fitness and growth within the mammalian host. Gliotoxin (GT) is a SM that interferes with the function and recruitment of innate immune cells, which are essential for eliminating A. fumigatus during invasive infections. We identified a C6 Zn cluster-type transcription factor (TF), subsequently named RglT, important for A. fumigatus oxidative stress resistance, GT biosynthesis and self-protection. RglT regulates the expression of several gli genes of the GT biosynthetic gene cluster, including the oxidoreductase-encoding gene gliT, by directly binding to their respective promoter regions. Subsequently, RglT was shown to be important for virulence in a chemotherapeutic murine model of invasive pulmonary aspergillosis (IPA). Homologues of RglT and GliT are present in eurotiomycete and sordariomycete fungi, including the non-GT-producing fungus A. nidulans, where a conservation of function was described. Phylogenetically informed model testing led to an evolutionary scenario in which the GliT-based resistance mechanism is ancestral and RglT-mediated regulation of GliT occurred subsequently. In conclusion, this work describes the function of a previously uncharacterised TF in oxidative stress resistance, GT biosynthesis and self-protection in both GT-producing and non-producing Aspergillus species.