摂動生物学は、メラノーマ細胞株におけるタンパク質の時間的変化と薬物反応を結びつけている

Perturbation biology links temporal protein changes to drug responses in a melanoma cell line.

• Elin Nyman
• Richard R Stein
• Xiaohong Jing
• Weiqing Wang
• Benjamin Marks
• Ioannis K Zervantonakis
• Anil Korkut
• Nicholas P Gauthier
• Chris Sander

抄録

癌細胞は、しばしば細胞内のタンパク質シグナル伝達過程に直接影響を与える遺伝子変化を持っており、細胞死、増殖、分裂の制御機構を迂回させることができる。これらの遺伝子変化を標的とした抗がん剤は、しばしば初期に効果を発揮するが、抵抗性が一般的である。標的とする薬剤を組み合わせることで抵抗性を克服したり、防止したりすることができるが、その選択には、フィードバックループやクロストークなどの複雑な相互作用を含むシグナル伝達経路に関する文脈に応じた知識が必要である。定量的な経路モデルを推測するために、我々はメラノーマ細胞株の豊富なデータセットを収集した。54種類の薬剤の組み合わせで摂動した後、124種類の(phospho-)タンパク質レベルと表現型反応(細胞増殖、アポトーシス)を10分から67時間までの時系列で測定した。これらのデータから、分子間相互作用と分子レベルと細胞表現型との結合を捉えた時間分解数学モデルを構築し、各薬剤に対する主な直接的または間接的な分子応答を明らかにした。系統的なモデルシミュレーションにより、メラノーマ細胞の生存率を低下させると予測される新規な薬剤の組み合わせが、部分的な実験的検証を経て同定された。このような摂動生物学の特殊な応用は、時間分解データとモデリングを組み合わせて、新たな抗がん剤の組み合わせを発見することの潜在的な効果を実証している。

Cancer cells have genetic alterations that often directly affect intracellular protein signaling processes allowing them to bypass control mechanisms for cell death, growth and division. Cancer drugs targeting these alterations often work initially, but resistance is common. Combinations of targeted drugs may overcome or prevent resistance, but their selection requires context-specific knowledge of signaling pathways including complex interactions such as feedback loops and crosstalk. To infer quantitative pathway models, we collected a rich dataset on a melanoma cell line: Following perturbation with 54 drug combinations, we measured 124 (phospho-)protein levels and phenotypic response (cell growth, apoptosis) in a time series from 10 minutes to 67 hours. From these data, we trained time-resolved mathematical models that capture molecular interactions and the coupling of molecular levels to cellular phenotype, which in turn reveal the main direct or indirect molecular responses to each drug. Systematic model simulations identified novel combinations of drugs predicted to reduce the survival of melanoma cells, with partial experimental verification. This particular application of perturbation biology demonstrates the potential impact of combining time-resolved data with modeling for the discovery of new combinations of cancer drugs.