高解像度の視力回復を目指して

Towards optogenetic vision restoration with high resolution.

• Ulisse Ferrari
• Stéphane Deny
• Abhishek Sengupta
• Romain Caplette
• Francesco Trapani
• José-Alain Sahel
• Deniz Dalkara
• Serge Picaud
• Jens Duebel
• Olivier Marre

抄録

遺伝性網膜変性症の多くの症例では、視細胞が死滅しているにもかかわらず、神経節細胞は免れているため、神経節細胞を刺激して視覚機能を回復させることが可能である。いくつかの研究では、視機能タンパク質を神経節細胞に発現させ、光に敏感な細胞にすることが可能であることが示されており、これは視力回復のための有望な戦略である。しかし、視能遺伝学的に活性化された網膜の空間分解能は、特に霊長類ではほとんど測定されていません。optogeneticタンパク質は軸索にも発現しているため、これらのニューロンがソーマと樹状突起を覆う小さな領域の刺激にのみ敏感に反応するのか、あるいは軸索と重なる刺激にも反応し、空間分解能が劇的に損なわれるのかは不明である。ここでは、マウスとマカクの網膜のランダムな市松模様に対する応答をin vivoでの視能遺伝学的治療後に記録した。我々は、視能遺伝学的に活性化された神経節細胞が、それぞれ視覚空間の小さな領域に敏感であることを示した。この小さな受容野に基づく単純なモデルは、複雑な刺激に対する神経節細胞の反応を正確に予測することができた。このモデルから、光に敏感な神経節細胞の集団全体が、大きさの異なる文字に対してどのように反応するかをシミュレーションした。次に、患者がこの再活性化された網膜から送られてくる情報を最適に利用できると仮定して、患者が期待する最大の視力を推定しました。得られた視力は、法定失明の限界を超えています。我々のモデルはまた、網膜活動に存在する情報を最適に利用すると仮定して、治療戦略を変更した場合に視力がどのように変化するかについても興味深い予測を行っている。このようにして、オプトジェニック治療は、我々のモデルが決定に役立つ条件の下で、高解像度の視力を得ることができる可能性がある。

In many cases of inherited retinal degenerations, ganglion cells are spared despite photoreceptor cell death, making it possible to stimulate them to restore visual function. Several studies have shown that it is possible to express an optogenetic protein in ganglion cells and make them light sensitive, a promising strategy to restore vision. However the spatial resolution of optogenetically-reactivated retinas has rarely been measured, especially in the primate. Since the optogenetic protein is also expressed in axons, it is unclear if these neurons will only be sensitive to the stimulation of a small region covering their somas and dendrites, or if they will also respond to any stimulation overlapping with their axon, dramatically impairing spatial resolution. Here we recorded responses of mouse and macaque retinas to random checkerboard patterns following an in vivo optogenetic therapy. We show that optogenetically activated ganglion cells are each sensitive to a small region of visual space. A simple model based on this small receptive field predicted accurately their responses to complex stimuli. From this model, we simulated how the entire population of light sensitive ganglion cells would respond to letters of different sizes. We then estimated the maximal acuity expected by a patient, assuming it could make an optimal use of the information delivered by this reactivated retina. The obtained acuity is above the limit of legal blindness. Our model also makes interesting predictions on how acuity might vary upon changing the therapeutic strategy, assuming an optimal use of the information present in the retinal activity. Optogenetic therapy could thus potentially lead to high resolution vision, under conditions that our model helps to determinine.