慢性的に上昇したノルエピネフリン濃度は、胎児羊のグルコース取り込みを低下させます

Chronically Elevated Norepinephrine Concentrations Lower Glucose Uptake in Fetal Sheep.

• Melissa A Davis
• Leticia E Camacho
• Miranda J Anderson
• Nathan R Steffens
• Alexander L Pendleton
• Amy C Kelly
• Sean W Limesand

抄録

胎盤不全や子宮内発育制限（IUGR）に伴う胎児の状態は、血漿ノルエピネフリン（NE）濃度を慢性的に上昇させる。私たちの目的は、正常に成長した非 IUGR 胎児の羊において、慢性的に上昇した NE のインスリン刺激性グルコース代謝への影響を評価することでしたが、これは他の IUGR に関連した栄養素や酸素の利用可能性の低下とは無関係です。カテーテルの外科的配置に続いて、妊娠間近の胎児は、制御された高血糖で生理食塩水（コントロール）または NE の静脈内注入のいずれかを受ける。NE胎児では、血漿NE濃度はコントロールよりも5.5倍高く、胎児の血糖値は母体のインスリン注入で維持された。インスリン分泌は、静脈内ブドウ糖負荷試験中に NE 胎児で鈍化した。ブドウ糖の体重特異的フラックスは、ユーインスリン血症性-血糖値クランプ（EEC）および高インスリン血症性-血糖値クランプ（HEC）の間に測定された。血漿中グルコースおよびインスリン濃度は、各クランプ内では群間で差がなかったが、インスリン濃度はEECとHECの間で10倍に増加した。EEC の間、NE 胎児のグルコース取り込み率（臍帯取り込み＋外因性輸液）およびグルコース利用率は、対照群と比較して 47%および 35%低かった（P<0.05）。HEC の間、グルコース取り込み率は NE 胎児では対照群と比較して 28%低かった（P<0.05）。グルコース産生はいずれの群でも検出されず、グルコース酸化は NE 輸液の影響を受けなかった。これらの知見は、高血漿NE濃度への慢性曝露が、グルコース酸化速度に影響を与えたり、内因性グルコース産生を開始することなく、胎児の純グルコース取り込み率を低下させることを示している。より低い胎児のグルコース取り込みは、慢性的に上昇した NE の結果としてインスリン抵抗性を示すインスリンとは独立していた。

Fetal conditions associated with placental insufficiency and intrauterine growth restriction (IUGR) chronically elevate plasma norepinephrine (NE) concentrations. Our objective was to evaluate the effects of chronically elevated NE on insulin-stimulated glucose metabolism in normally grown, non-IUGR fetal sheep, which are independent of other IUGR-related reductions in nutrients and oxygen availability. Following surgical placement of catheters, near-term fetuses receive either a saline (control) or NE intravenous infusion with controlled euglycemia. In NE fetuses, plasma NE concentrations were 5.5-fold greater than controls, and fetal euglycemia was maintained with a maternal insulin infusion. Insulin secretion was blunted in NE fetuses during an intravenous glucose tolerance test. Weight-specific fluxes for glucose were measured during a euinsulinemic-euglycemic clamp (EEC) and hyperinsulinemic-euglycemic clamp (HEC). Plasma glucose and insulin concentrations were not different between groups within each clamp, but insulin concentrations increased 10-fold between the EEC and HEC. During the EEC, rates of glucose uptake (umbilical uptake + exogenous infusion) and glucose utilization were 47% and 35% lower (P<0.05) in NE fetuses compared to controls. During the HEC, rates of glucose uptake were 28% lower (P<0.05) in NE fetuses than controls. Glucose production was undetectable in either group, and glucose oxidation was unaffected by the NE infusion. These findings indicate that chronic exposure to high plasma NE concentrations lowers rates of net glucose uptake in the fetus without affecting glucose oxidation rates or initiating endogenous glucose production. Lower fetal glucose uptake was independent of insulin, which indicates insulin resistance as a consequence of chronically elevated NE.